盐酸四咪唑的制备

盐酸四咪唑作为一种重要的兽用驱虫药，在医药工业上有着重要的应用价值。郑博，苗成刚等人在1996年《盐酸四咪唑合成工艺及后处理技术的研究》中公开了一种盐酸四咪唑的制备方法，上述路线是以环氧苯乙烷和乙醇胺为原料通过加成、成盐、氯化、环合、再氯化、再环合、成盐、精制等操作工序制备盐酸四咪唑，但这种方法在氯代步骤中会产生较多的副产物(树脂)，操作难度加大，收率较低，不适合工业放大生产。

制备方法

CN103242347B公开一种盐酸四咪唑的制备方法，其特征在于盐酸四咪唑的制备方法按下列步骤实现：

一、按摩尔比为1︰(4.5～5.5)将环氧苯乙烷与乙醇胺加入反应瓶中，加热至40～80℃，搅拌反应2～4小时，过滤得到加成产物；

二、向步骤一得到的加成产物中加入有机溶剂和路易斯酸a，搅拌均匀，在20～30℃下按加成产物与二氯亚砜的摩尔比为1︰(2～2.6)加入二氯亚砜，然后升温到40～60℃，反应2～4小时，过滤得到氯化产物；

三、向步骤二得到的氯化产物中加入去离子水，加热到80～90℃，滴加NaOH溶液，调节体系的pH至2～2.3，反应4～6小时后再滴加浓HCl，调节体系的pH至1.5～3，然后加入硫脲，加热回流6～9个小时，冷却至0℃后析出环合产物；

四、依次将步骤三得到的环合产物、浓HCl和路易斯酸b加入到反应瓶中，加热至40～60℃，反应1～4小时后降温到15～20℃，然后加入NaOH溶液，调节体系的pH至9～11，保温25～35min，再升温至60～70℃，保温10～20min后降温至析出四咪唑产物；

五、向步骤四得到的四咪唑产物中加入去离子水，在25～35℃下滴加浓HCl，调节体系的pH至3～4，然后升温至60～70℃保持10～20min,冷却至20℃以下析出得到盐酸四咪唑；

其中所述的浓HCl的质量浓度为25％～35％；

步骤二中的有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿；步骤二所述的路易斯酸a为三氯化铁、四氯化钛、氯化锌、二氯化镁、氯化锂或三氯化磷；步骤四所述的路易斯酸b为三氯化铝、三氯化铁、四氯化钛、氯化锌、二氯化镁、氯化亚锡、氯化锂或三氯化磷。