2-氯-4-氨甲基吡啶的应用

发布日期:2020/1/6 8:46:57

背景及概述

2-氯-4-氨甲基吡啶，又叫1-(2-氯吡啶-4-基)甲胺盐酸盐，可用于有机合成，制备某些除草剂和杀菌剂。

制备^[1]

步骤一、向2-氯-1氰基吡啶（165mg）的无水MeOH（20mL）溶液中加入二碳酸二叔丁酯（300mg）和NiCl ₂·6H₂O（20mg），然后小心地分批加入NaBH₄（220mg）。将得到的黑色混合物在0-5℃（冰浴）下搅拌20分钟，然后移去冰浴并在室温下继续搅拌过夜。然后加入二亚乙基三胺，将混合物浓缩至干。将剩余的残余物悬浮在EtOAc中，随后用10％柠檬酸水溶液，饱和NaHCO₃水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，干燥（MgSO₄），过滤，浓缩并通过色谱法（二氧化硅，环己烷/ EtOAc）纯化。产率：74％[M+H] + = 243

步骤二、

向N-BOC-2-氯吡啶-4-甲胺（52mg）的EtOAc（600μL）溶液中加入4M HCl的1,4-二恶烷溶液（600μL）。将反应混合物在室温下搅拌1~ 2 h并浓缩，产率：> 99％[M-Cl] + = 143

应用^[2]

可应用制备取代的3-杂芳基异噁唑啉-5-甲酰胺和3-杂芳基异噁唑啉- 5-硫代酰胺，这些化合物可作为除草剂和杀真菌剂。举例如下：3-(2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)-N-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]-5-甲基-4,5-二氢- 1,2-噁唑-5-甲酰胺的制备。

中间体1：(2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)甲醇

将2-氯-6-甲基嘧啶-4-羧酸甲酯(4.0g)溶于乙醇(46ml)中并用冰冷却，且分批加入硼氢化钠(8.0g)。30分钟后，移除冰浴并且继续搅拌反应混合物15分钟。将反应混合物与冰和水混合，浓缩，用EtOAc萃取，用MgSO₄干燥并在40℃下浓缩。粗产物借助HPLC纯化。得到：1.4g的(2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)甲醇。

中间体2：2-氯-6-甲基嘧啶-4-甲醛

将(2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)甲醇(1.6g)溶于二甲亚砜(150ml)，缓慢地逐滴加入三乙胺(4.2ml)并分批加入三氧化硫-吡啶复合物复合物(4.9g)。将反应混合物搅拌5h，用 2M的盐酸调节至pH 3并用EtOAc通过振动萃取两次。有机相用饱和NaHCO₃溶液洗涤、用MgSO4 干燥并在40℃下浓缩。得到：2.0g的2-氯-6-甲基嘧啶-4-甲醛。

中间体3：2-氯-6-甲基嘧啶-4-甲醛肟

首先在氮气下将盐酸羟氨(0.72g)和乙酸钠(0.85g)放入乙醇(50ml)中(白色悬浮液)。将2-氯-6-甲基嘧啶-4-甲醛溶于乙醇(150ml)中并在45分钟内滴加到悬浮液中。将反应混合物搅拌20小时并在40℃下浓缩。加入水(100ml)并用EtOAc萃取混合物三次。有机相用MgSO₄干燥并将粗产物通过柱色谱法进行纯化。得到：0.31g地2-氯-6-甲基嘧啶-4-甲醛肟。

中间体4：2-氯-N-羟基-6-甲基嘧啶-4-亚胺酰基(carboximidoyl)氯

首先在氮气下将2-氯-6-甲基嘧啶-4-甲醛肟(0.31g)放入N,N-二甲基甲酰胺 (12ml)中，并加入N-氯代丁二酰亚胺(0.31g)。2h后，将反应混合物倒入至冰水(33ml)中并用二乙醚萃取三次。有机相用0.5MHCl溶液和饱和NaCl溶液洗涤，用MgSO₄干燥并在40℃下浓缩。得到：0.37g的2-氯-N-羟基-6-甲基嘧啶-4-亚胺酰基氯。

中间体5：3-(2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)-5-甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-5-羧酸甲酯

将2-氯-N-羟基-6-甲基嘧啶-4-亚胺酰基氯(0.37g)溶于2-丙醇(15ml)中，并加入甲基丙烯酸甲酯(1.9g)。加入碳酸氢钠(1.6g)并反应混合物加热至40℃且保持2小时。将反应混合物过滤并在40℃下浓缩。粗产物通过柱色谱法进行纯化。得到：0.37g地3-(2-氯-6- 甲基嘧啶-4-基)-5-甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-5-羧酸甲酯。

中间体6：3-(2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)-5-甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-5-羧酸

将3-(2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)-5-甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-5-羧酸甲酯(0.37g) 溶于THF(320ml)和水(14ml)中，并加入2MLiOH水溶液(0.66ml)。将反应混合物在RT下继续搅拌3h然后在40℃下浓缩。残余物用水溶解并在分液漏斗中用EtOAc洗涤两次。水相用2M盐酸调节至pH 1然后用EtOAc萃取两次。有机相用MgSO₄干燥并在40℃下通过旋转蒸发浓缩。得到：0.29g的3-(2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)-5-甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-5-羧酸。

最终步骤：3-(2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)-N-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]-5-甲基-4,5- 二氢-1,2-噁唑-5-甲酰胺

将3-(2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)-5-甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-5-羧酸(87mg)和N- 羟基琥珀酰亚胺(41mg)溶于二氯甲烷(5ml)中，并加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(71mg)。2h后，加入三乙胺(0.2ml)和1-(2-氯吡啶-4-基)甲胺盐酸盐(73mg)并将反应混合物在RT下继续搅拌65h。反应混合物用EtOAc稀释并用2M的HCl和饱和NaHCO3溶液洗涤。有机相用MgSO₄干燥并在40℃下通过旋转蒸发浓缩。粗产物用硅胶进行色谱法分离。得到：34mg的3-(2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)-N-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-5-甲酰胺。