4-氰基吡啶的应用与制备

4-氰基吡啶，是一种白色至淡黄色针状晶体，具特征性气味，溶于乙醇、乙醚和苯，主要用途是用于医药、农药中间体产品。

应用

4-氰基吡啶除了可作为中间体在农化和制药业用于生产复合吡啶衍生物外，主要用于生产异烟酰胺、异烟酸和雷米封。其中雷米封(又名异烟肼)是当前治疗结核病的主要药物。^[1]

4二甲氨基吡啶的合成

陈国广等以4氰基吡啶、2乙烯基吡啶和二甲胺为主要原料，一锅法合成了4二甲氨基吡啶。4二甲氨基吡啶(DMAP)为酰化反应的“超级催化剂”。它能高效地催化许多高位阻、低活性的底物，克服了传统酰化催化剂的缺点。合成路线如下^[2]

4-氨基吡啶合成

4-氨基吡啶是合成如增甜剂和多种抗生素的重要中间体，杨园园等以4-氰基吡啶作为原料，通过催化水解得到高收率高纯度的4-甲酰胺基吡啶(又称异烟酰胺)，通过三价碘化物催化，制备4-氨基吡啶，合成路线如下：^[3]

托匹司他的合成

高瑞等报道一种合成策略：在碘化亚铜和氰化锌存在下，异烟酸甲酯-N-氧化物与二甲胺基甲酰氯反应，生成化合物2-氰基异烟酸甲酯，经肼解得到2-氰基异烟肼，再与4-氰基吡啶缩合得到托匹司他粗品，与对甲苯磺酸-水合物反应成对甲苯磺酸盐，加入碳酸钾解离得标题化合物纯品，总收率41%。^[4]

制备

以4-甲基吡啶(1)为原料合成5的路线见Scheme 1。由1直接合成4的方法有高锰酸钾氧化法、硝酸氧化法、臭氧氧化法、催化空气氧化法、电化学合成法等。^[5]

催化剂体系^[1]

纯氧化钒催化剂有三种相态：V₂O₅、V₆O₁₃和V₂O₄，目前将这三种相态用于4-甲基吡啶的氨氧化进行综合分析的报道几乎没有，专利US2839535A以V₂O₅为活性剂，选用γ-A1₂O₃为载体，产物中4-氰基吡啶的转化率大于80%。

专利US1216950A将Sb₂O₃-V₂O₅-MoO₃-P₂O₅用于催化合成4-氰基吡啶，当氨氧化反应在410℃下进行时，4-甲基吡啶转化率高达96%，目标产物选择性为82%。

专利CN101602719A以AaBbCcCr₁₀O_x为催化剂，其中，A=Li、Na、Ti中的一种或几种组合；B=Mn、Mg、V、Bi、P中的一种或几种组合；C=W、Cu、Ge、Sb、Pb中的一种或几种组合。以Al2O3为载体，反应温度在330~450℃之间，研究发现，4-甲基吡啶的转化率大于99%；收率大于98%。

专利US2839535A以V₂O₅为活性剂，选用γ-Al₂O₃为载体，产物中4-氰基吡啶的转化率大于80%

专利US0213210A1中以V₂O₅、Sb₂O₃为活性组分，在Cr，Mo，Co，Mn氧化物中选一个作为助催化剂，并以高度焙烧过的、低表面积的SiO₂或α-Al₂O₃为载体，4-甲基吡啶的转化率可达到90%；4-氰基吡啶产率为85%。若用偏钒酸铵取代V₂O₅则4-甲基吡啶转化率为94%，4-氰基吡啶产率为88%。

TMasao Saito等在其发明的专利US4963687A中详细叙述，选用V-Cr-B-P为催化剂，以SiO₂为载体，V:Cr:B:P=1: 1:0.5:0.015(原子比例)，负载量为50%，将气体混合物通入装有催化剂的固定床反应器进行氨氧化反应，4-甲基吡啶的转化率为100%，4-氰基吡啶选择性为93%。若选用V-Cr-Mo-P为催化剂，且仍以SiO₂为载体，4-甲基吡啶的转化率为100%，4-氰基吡啶产率为95%。

徐洪顺在研究4-氰基吡啶的合成时采用V-Mn催化剂，4-甲基吡啶的转化率为99% ,4-氰基吡啶选择性为88%。

专利EP0253360B1以β-VOPO₄为催化剂，4-甲基吡啶的转化率为99.5%，4-氰基吡啶转化率为94.0%。若选用VSb₂P_0.85O_7.62为催化剂，4-氰基吡啶转化率为99%，4-氰基吡啶选择性为96%。

参考文献

[1] 段孝刚, 张富成. 氨氧化法合成4-氰基吡啶催化剂的研究[J]. 科技资讯, 2013, No.357 (36):67.

[2] 陈国广, 赵欣, 张大永. “一锅法”合成4-二甲氨基吡啶[J]. 精细化工, 2006(05): 518-520.

[3] 杨园园, 周国权, 陈新志. 4-氨基吡啶合成方法改进[J]. 应用化学, 2004(05): 530-531.

[4] 高瑞, 王德才, 许斌等. 托匹司他的合成工艺[J]. 中国医药工业杂志, 2016, 47(07): 835-837.

[5] 徐洪顺. 4-氰基吡啶的合成[J]. 合成化学, 2004(03): 227-228.