卡格列净的多种用途

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）通过多种病理生理改变机制导致大血管和微血管并发症的发生，显著降低患者的生命质量。钠-葡萄糖共转运蛋白2（sodium glucose co- transporter 2，SGLT2）抑制剂通过抑制肾近曲小管的SGLT2，使肾近端小管重吸收葡萄糖减少，尿液排出葡萄糖增加，不依赖胰岛素发挥降糖作用。多项研究表明，卡格列净能有效改善血糖控制，对减体质量、降压、降脂、降低尿酸等也有一定作用，并能够保护患者的心脏和肾脏，减少并发症，改善患者的预后。

一、降糖作用

1.抑制钠-葡萄糖共转运蛋白（SGLT）：卡格列净作为一种SGLT2抑制剂，主要作用于SGLT2，使肾脏近曲小管葡萄糖重吸收减少至100~130 g/d，尿糖排泄增加至50 ~ 80 g/d，从而纠正了T2DM患者的血糖，治疗12个月可降低糖化血红蛋白达7%以下。在一项动物实验中，给大鼠卡格列净24 h后，在小肠中检测到高浓度的卡格列净，说明卡格列净可能对SGLT1具有抑制作用，其机制可能为卡格列净抑制小肠SGLT1，短暂抑制肠道葡萄糖吸收，升高餐后总胰高血糖素样肽-1（GLP-1）水平，短暂降低餐后促胰岛素多肽水平，减少餐后胰岛素分泌，从而改善血糖控制。因此，卡格列净不仅通过抑制肾SGLT2改善胰岛素抵抗，还可以部分通过抑制SGLT1延迟肠道葡萄糖吸收降低餐后血糖升高，具有α-葡萄糖苷酶抑制剂样作用和肾脏机制双重作用。

2.改善胰岛功能：血糖水平受胰岛素抵抗和β细胞功能的调节，内脏脂肪堆积引起的脂联素水平降低是胰岛素抵抗的重要机制。卡格列净能够增加血清脂联素水平，减少内脏脂肪组织和异位脂肪堆积，从而减轻胰岛素抵抗。不同体质量的患者通过不同的胰高血糖素/游离脂肪酸（FFAs）机制减轻胰岛素抵抗。体质量指数（BMI）较高的患者经卡格列净治疗后胰高血糖素和/或FFAs水平增加，体质量减轻，减少胰岛素抵抗；BMI较低的患者卡格列净治疗后由于血糖改善、胰岛素促进脂肪合成的作用增强及尿中排泄能量（葡萄糖）增加，导致体质量增加，因此作为一种平衡机制，FFAs水平和胰高血糖素水平下调，从而减轻胰岛素抵抗，提高胰岛素敏感性和β细胞功能。

3.β细胞增殖：高血糖在糖酵解过程中有许多代谢途径会损害周围神经，引起糖尿病性多发性神经病（DPN），除感觉神经病变外，胰腺的自主神经的小纤维数量也可能减少，导致胰腺β细胞体积密度（Vβ）降低。卡格列净治疗后胰岛内副交感神经（PN）密度和表皮内神经纤维密度增加，改善了DPN早期无髓小纤维丢失，从而升高Vβ。此外，卡格列净和特力利汀联合治疗时GLP-1分泌量，可以减轻糖毒性，增加β细胞GLP-1信号敏感性，促进小纤维再生，升高Vβ，改善β细胞增殖，因此Vβ再生是目前有希望用于治疗T2DM的靶点之一。

二、减体质量及降脂作用

肥胖是T2DM的危险因素，应用兼具减体质量作用的降糖药物不仅能更好地改善血糖控制，也能延缓T2DM患者心血管并发症的发生。超重或肥胖的T2DM患者应用卡格列净可明显降低体质量，且随着治疗时间延长，卡格列净能够持续发挥减体质量作用，早期体质量下降是由卡格列净的利钠作用引起的液体排泄所致，后期体质量下降是由于热量减少和由此引起的脂肪质量减少。Sakaeda等的研究显示卡格列净治疗后腹部内脏脂肪和皮下脂肪减少，脂联素水平增加，表明卡格列净能够减轻肥胖引起的脂肪组织炎性反应；神经系统炎性反应和骨骼肌炎性反应也是肥胖的发病机制，卡格列净通过尿液葡萄糖排出和降低糖毒性来抑制神经系统炎性反应和骨骼肌炎性反应，改善肥胖和肥胖相关的代谢紊乱。卡格列净增加白色脂肪组织（WAT）中线粒体DNA含量，上调脂肪细胞中的线粒体基因如PGC-1α、NRF1、tfam、COX5b、CPT1b、Acadm和脂肪细胞中PPARα的表达，直接对脂肪细胞发挥能量消耗作用，改善脂肪组织和脂肪细胞的线粒体功能和脂肪酸氧化，减轻体质量、脂肪质量和WAT重量，抑制脂肪细胞肥大，改善肥胖引起的血糖、血脂代谢紊乱。

三、降压作用

T2DM常伴有高血压，是引起心力衰竭、加重糖尿病肾损伤等并发症的重要危险因素，控制高血压是减少心血管风险（CVR）和肾脏风险的主要靶点。最近的研究表明，卡格列净能够明显降低收缩压（SBP）。在高血糖（HG）条件下，过多的葡萄糖通过SGLT2进入肾近端小管细胞（PTC），刺激肾内血管紧张素原（AGT）产生，激活肾内肾素-血管紧张素系统（RAS），增加肾内血管紧张素Ⅱ的水平，引起钠潴留、动脉压升高，卡格列净通过阻断SGLT2减少PTC中ROS的生成和肾内AGT的表达增加，抑制肾内氧化应激，减轻肾小管间质单核细胞/巨噬细胞浸润、肾小管纤维化和肾皮质细胞增殖，从而降低血压。

四、降低尿酸

约1/4的T2DM患者合并高尿酸血症，高尿酸血症也会由于尿酸沉积损害胰岛，引起糖尿病。糖尿病和高尿酸血症均会导致多个靶器官受损，引发冠心病、高血压、脑卒中等多种合并症，并加速肾脏损伤。有研究显示，与安慰剂相比，卡格列净可显著降低血清尿酸水平，并使首发及复发痛风不良事件风险发生减半。Li等研究也显示卡格列净可降低血清尿酸并将痛风发作的风险减半。SGLT2抑制剂降低尿酸的机制可能是增加腔内葡萄糖浓度，刺激由GLUT9亚型2或任何其他转运蛋白介导的近端小管中尿酸的排泄，抑制由GLUT9亚型2介导的尿酸重吸收，从而降低血尿酸水平。

五、心血管保护作用

糖尿病患者具有多种心血管危险因素，心血管疾病已成为T2DM患者死亡的首要原因，治疗上不仅要将血糖控制在合理范围，还要对心血管及其他风险因素进行控制。有研究显示卡格列净可以明显降低主要心血管不良事件风险（心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中的复合终点）。有研究结果也提示卡格列净对心血管病变有一级和二级预防的作用。内皮细胞（EC）功能异常是糖尿病血管病变的主要发病机制，卡格列净是EC增殖和DNA合成抑制剂，通过ROS-Nrf2通路刺激血管平滑肌细胞抗氧化酶HO-1表达，抑制血管生成。卡格列净抑制线粒体呼吸链Ⅰ，通过经典途径减少三磷酸腺苷（ATP），增加磷酸腺苷（AMP）或二磷酸腺苷（ADP），从而增加AMP与ATP比值，导致AMPK磷酸化，活化的AMPK抑制IL-1β信号，抑制黏附分子、促炎因子IL-6和趋化因子MCP-1表达；卡格列净促进Akt-eNOS通路、抑制p38MAPK和晚期糖基化终产物-晚期糖基化终产物受体系统，减轻炎性分子表达和氧化应激，减轻内皮细胞功能障碍、血管炎性反应和动脉粥样硬化的发展。卡格列净引起的酮体增加可能具有心脏保护作用，与糖和脂肪酸相比，每分子酮体可以产生更多ATP，为心力衰竭提供有效能量。