2，4-二氯-5-氟嘧啶的合成方法

简介

2，4-二氯-5-氟嘧啶是5-氟胞嘧啶药的中间体，而5-氟胞嘧啶是一种有抗真菌作用的药物。5-氟胞嘧啶低浓度时有抑菌 作用，高浓度时有杀菌作用。同时5-氟胞嘧啶是恩曲他滨和卡培他滨药的重要中间体。恩曲他滨在是治疗HIV的一种 药物，卡培他滨是抗肿瘤药。其2，4-二氯-5-氟嘧啶的市场前景广阔[1]。

合成

图1 2，4-二氯-5-氟嘧啶的合成路线

方法一：将搅拌的5-氟尿嘧啶（111.5 g）和三氯氧化磷（394.6 g）的混合物加热至95°C。在1小时内向混合物中加入N，N-二甲基苯胺（207g），在此期间注意到放热。将混合物保持在95°C下15小时。将混合物冷却至室温。在10°C下，将混合物小心地骤冷至3 N盐酸水溶液（450 mL）中4小时。在操作过程中，将温度保持在30°C以下。用二氯甲烷（2 x 390 mL）提取混合物。用水（280毫升）洗涤合并的提取物，直到水性洗涤达到pH 7。在减压下浓缩合并的提取物。将残留物溶于二甲氧基乙烷（190 mL）中。通过GLC分析产品。使用乙酸乙酯/庚烷作为洗脱剂，通过硅胶色谱法纯化样品。将庚烷中的产物结晶得到2，4-二氯-5-氟嘧啶。合成路线如图1所示。

方法二：向1L聚四氟乙烯衬里的不锈钢反应器中加入161 mL吡啶（2.0 mol）和224 g 2，4-二羟基嘧啶（1.5 mol）。在搅拌下向反应混合物中加入360mL的POCl3（4.0mol）。密封反应器。加热反应混合物，使其在180°C下保持2小时。将内部压力升至0.12兆帕，然后降至0.02兆帕。将反应混合物冷却至室温。在搅拌下，将反应混合物倒入600 mL冷水（0-5°C）中。将所得油提取到1L乙酸乙酯中。用饱和NaCl水溶液洗涤反应混合物，并用Na2SO4干燥。在减压下浓缩有机相。在真空（8588 C/10 mmHg）下蒸馏得到的油。去除萃取溶剂得到2，4-二氯-5-氟嘧啶。合成路线如图1所示。

参考文献

[1]高飞飞, 2,4-二氯-5-氟嘧啶合成新技术. 浙江省,浙江先锋科技股份有限公司,2017-09-24.

[2] Butters, Mike; et al. Process Development of Voriconazole: A Novel Broad-Spectrum Triazole Antifungal Agent. Organic Process Research & Development (2001), 5(1), 28-36.