4-羟甲基哌啶的合成

简介

在药物研发,特别是抗癌药物研发领域中4-羟甲基哌啶是一种含哌啶环的重要中间体。其作为一种特征片段，也被广泛用作依药物合成的中间体。在工业上4-羟甲基哌啶还可用作变性剂、助染剂，以及合成一系列产品（包括药品、消毒剂、染料、食品调味料、粘合剂、炸药等）的起始物[1]。

制备

图1 4-羟甲基哌啶的制备路线

方法一：在0°C下，向氢化铝锂（8.3 mmol；310 mg）在无水THF（5 ml）中的悬浮液中滴加异哌啶酸乙酯（6.4 mmol；1.0 g）在无水THF（5 ml）中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌35分钟。冷却至0°C后，小心加入含水乙醇（95%），并通过过滤去除由此形成的氢氧化物。有机相在无水硫酸钠上干燥并在减压下蒸发，得到1.34g（100%）纯油状产物4-羟甲基哌啶。合成路线如图1所示[2]。

方法二：将哌啶-4-羧酸乙酯（18.13 g，0.120 mol）在THF（300 mL）中的溶液缓慢加入到LiAIH4（10.10 g，0.266 mol）在0 0C1下的THF（150 mL）的悬浮液中。将其在室温下搅拌过夜。用冰浴冷却，并缓慢加入水（14mL）和THF（28mL）的混合物。然后，加入15%的NaOH水溶液（14mL）和水（37mL）的混合物，然后在室温下搅拌30分钟。过滤获得的沉淀物并浓缩滤液，得到所需化合物4-羟甲基哌啶。产率17.88g，100%。合成路线如图1所示。

方法三：在无水THF（100 mL）中的溶液缓慢添加到LiAlH4（3.40 g，90 mmol）的无水THF的冰冷却悬浮液（300 mL）中。在visibel气体释放停止后，将混合物在r.t.下静置20小时。用MgSO4·7H2O猝灭反应，直到所有气体释放停止，并过滤浆料并用无水THF洗涤。将THF馏分真空蒸发，并通过真空蒸馏纯化粘性产物，得到标题化合物4-羟甲基哌啶。合成路线如图1所示。

图2 4-羟甲基哌啶的制备路线

向28.2克（696.6毫摩尔）LiAULj的悬浮液中加入。在800毫升室温下的THE中小心地加入30克（232.2毫摩尔）4-羧基哌啶（异哌啶酸，Aldrich），并将反应混合物在室温下搅拌24小时。在2小时内向反应混合物中缓慢加入30毫升H2O，然后加入30毫升15%NaOH溶液和30毫升H2O。混合物用乙醚稀释，过滤，固体用乙酸乙酯研磨数次。将合并的有机级分浓缩，得到标题化合物4-羟甲基哌啶。合成路线如图2所示。

参考文献

[1]李彤. 生物催化手性哌啶类药物中间体的合成研究[D].华南理工大学,2021.DOI:10.27151/d.cnki.ghnlu.2021.005430.

[2] Chee, Jennifer; et al. Preparation of 3-piperidinylmethyl-4-thienylpyrrolidines as modulators of chemokine receptor activity. World Intellectual Property Organization, WO2001064216 A1 2001-09-07.