伊班膦酸钠的药理作用与适应

背景及概述^[1]

二膦酸盐是一类人工合成的焦磷酸盐类似物，对骨的羟磷灰石结晶表现出特异的亲和力，我国临床使用的药物有氯膦酸盐(clodronate )、帕米膦酸盐(pamidronate)和阿仑膦酸盐(alendronate)。伊班膦酸钠是二膦酸盐类药物中抑制骨重吸收能力最强、毒性最低的药物，属第3代二膦酸盐类。伊班膦酸钠临床适用于缓解癌症骨转移或肿瘤引发的高钙血症。此外，国外正在进行伊班膦酸钠治疗绝经后骨质疏松症和变形性骨炎的临床试验，获得良好效果。

药理作用^[2]

本品为第三代二膦酸盐类骨吸收抑制剂，主要通过与骨内羟磷灰石结合，抑制羟磷灰石的溶解和形成，从而产生抗骨吸收的作用。另外，本品的抗骨吸收作用可能还与直接改变骨细胞的形成，或直接抑制成骨细胞介导的细胞因子有关。

药代动力学^[1]

伊班膦酸钠的结构中无发色基团，亦无可衍生的基团；此外伊班膦酸钠的抗骨吸收作用强大，使用剂量低。人静脉注射剂量仅为1~4 mg，每3 mo 给药1 次。由于上述2 个原因，其药动学研究异常困难，至今已发表的有关数据很少。有限的一些药动学参数主要来自以下3 个尚未发表的临床试验研究，其中包括健康志愿者静脉注射伊班膦酸钠0 .5，1，2 mg；绝经妇女静脉输注伊班膦酸钠2，4，6 mg；骨髓瘤病人静脉注射伊班膦酸钠6 mg。

在健康志愿者和绝经妇女，伊班膦酸钠的血浆浓度峰值(Cmax)及血浆药物浓度的时间-浓度曲线的曲线下面积(AUC)与给药量呈正相关，AUC 由318μg/L/h-1上升至960 μg·L-1·h，Cmax由89μg/L上升至328 μg/L。伊班膦酸钠的分布和排泄与剂量无关，表观分布容积(V d)为150 L，在血浆中99 %的药物与血浆蛋白结合，与红细胞和血小板的结合率低。伊班膦酸钠的血浆T 12β 为10~16h，总清除率(Cl)7 .8 L/h。伊班膦酸钠主要以原形由尿排泄，肾清除率(Cl r )为5 .3 L/h。

在24 名多发性骨髓瘤病人中，静脉输注伊班膦酸钠6 mg，Cmax达337 μg/L，1 h 达到峰值浓度。AUC 约为866 μg·h/L，Cl 和T 12β值分别是7 .2 L/h和9 .8 h，与健康志愿者和绝经妇女组相似；但是V d 和Cl r 稍低，约为101 L和3 .5 L/h，约46 %的药物由尿排出。

二膦酸盐类药物中研究最多最详细的是依替膦酸盐(etidronate)和阿仑膦酸盐，其次还有帕米膦酸盐。二膦酸盐药物的结构中都含有P-C-P 键，它们的药动学有一些共性。二膦酸盐口服生物利用度低；在生理pH 条件下完全电离；药物体内分布广泛，非钙化组织/血浆浓度比小于1，肾/血浆浓度比为3~6；二膦酸盐在非钙化组织中滞留时间很短，在骨组织中分布呈非均匀状态，优先与更新速度快的骨结合；简单结构的二膦酸盐在体内不水解，在动物体内未发现代谢产物，在人体中亦同样稳定，药物主要通过肾脏排泄。

适应症^[2-3]

伴有或不伴有骨转移的恶性肿瘤引起的高钙血症。

1)治疗恶性肿瘤高钙血症

2)减轻恶性肿瘤骨转移的骨痛

3)抑制溶骨性损害

4)预防恶性肿瘤骨转移

5)联合放疗与化疗

6)治疗骨质疏松症

注意事项^[2]

1. 本品不得与其他二膦酸类药物合并使用。

2. 肝、肾功能损伤者慎用。

3. 使用本品过程中，应注意监测血清钙、磷、镁等电解质水平及肝、肾功能。

4. 有心功能衰竭危险的病人应避免过度水化治疗。

制备 ^[5]

一种伊班膦酸钠的制备方法，包括以下步骤：

1）焦磷酸盐酸盐制备：

由原料3-（N-甲基-N-正戊基胺）丙酸盐酸盐、亚磷酸和三氯化磷直接加热反应，得到焦磷酸盐酸盐，产物直接用于下一步。

2）伊班膦酸钠粗品制备

向上述步骤得到的焦磷酸盐酸盐加纯化水升温溶解后，搅拌回流6～10小时后降至室温，用50% 氢氧化钠溶液调节pH4.1～4.8，加入活性炭室温搅拌0.5h，过滤后滴加乙醇，析晶完全后，过滤干燥得伊班膦酸钠粗品

3）伊班膦酸钠精制

将伊班膦酸钠粗品用乙醇与水，丙酮与水的混合溶剂各重结晶一次，得到伊班膦酸钠。

其反应方程式为：

参考资料

[1] 伊班膦酸钠的临床研究进展

[2]  新编临床药物学

[3] 伊班膦酸钠的药理作用及临床应用进展

[4] CN201510099414.9 一种伊班膦酸钠的制备方法