CAL-101 (PI3K抑制剂)

背景^[1-7]

CAL-101(PI3K抑制剂)一种选择性p110δ抑制剂，用于治疗某些血液恶性肿瘤的药物。该物质作为磷酸肌醇3-激酶抑制剂起作用;更具体地说，它阻断P110δ，即磷酸肌醇3-激酶的δ同种型。IC50为2.5 nM；作用于p110δ比作用于p110α/β/γ选择性高40到300倍，作用于p110δ比作用于C2β，hVPS34，DNA-PK和mTOR选择性高400到4000倍。CAL-101对p110α,p110β,和p110γ作用效果不大。

CAL-101作用于原代嗜碱细胞特定阻断FcϵR1 p110δ调节的CD63表达，EC50为8 nM。与急性髓性白血病(AML)和骨髓增生性肿瘤(MPN)细胞相比，CAL-101作用于B-cell急性淋巴细胞白血病(B-ALL)和慢性淋巴细胞白血病(CLL)细胞时显示更强的活性。CAL-101是慢性淋巴细胞白血病（CLL）复发患者的二线药物。与利妥昔单抗联合使用，idelalisib用于因其他现有医疗条件而单独使用利妥昔单抗作为适当治疗的患者。它似乎非常有效，并导致淋巴结病和脾肿大的快速消退。

然而，使用idelalisib，淋巴细胞计数需要更长时间才能降至正常水平。Idelalisib对患有p53的患者有效突变，否则往往会导致CLL患者预后不良。这一点很重要，因为即使是一线化疗方案，例如含有氟达拉滨的方案，对p53突变患者也无效。它还被批准用于治疗滤泡性B细胞非霍奇金淋巴瘤（FL）和复发性小淋巴细胞淋巴瘤（SLL），两者均已接受过至少两次既往全身治疗。

PI3Kδ激酶在正常和恶性B细胞中表达。通过抑制它，idelalisib诱导细胞凋亡并防止来自恶性B细胞和原发性肿瘤细胞的细胞系中的增殖。

CAL-101抑制几种细胞信号传导途径，包括B细胞受体（BCR）信号传导和CXCR4和CXCR5信号传导，它们参与B细胞向淋巴结和骨髓的运输。不良临床症状包括腹泻，发烧，疲劳，恶心，咳嗽，肺炎，腹痛，发冷和皮疹。实验室异常可能包括：中性粒细胞减少症，高甘油三酯血症，高血糖症和升高的肝酶水平。Idelalisib治疗复发性FL和复发性SLL的安全性和有效性是在一项临床试验中确定的，该试验共有123名患者参与了缓慢生长（惰性）非霍奇金淋巴瘤。所有参与者均接受idelalisib治疗，并在治疗后评估其癌症完全或部分消失（客观反应率或ORR）。结果显示，54％的复发性FL患者和58％的SLL患者经历了ORR。

研究应用^[8]

PI3Kδ抑制剂CAL-101对淋巴瘤细胞系Raji和SUDHL-10的作用及其机制研究

方法：用不同浓度的CAL-101处理Burkitt淋巴瘤细胞系Raji和弥漫大B细胞淋巴瘤细胞系SUDHL-10,以MTT法检测CAL-101对两种细胞系的增殖抑制作用;以Annexin V/PI流式细胞术和DAPI染色法检测细胞的凋亡情况;迁移实验检测淋巴瘤细胞向淋巴瘤基质细胞系HK的迁移比例;Western blot法检测CAL-101处理后淋巴瘤细胞表达磷酸化ERK的变化;MTT法结合Calcu Syn software软件分析检测CAL-101是否可协同硼替佐米抑制淋巴瘤细胞的增殖。

结果：5μmol/L及更高浓度的CAL-101对Raji细胞和SUDHL-10细胞的增殖有明显的抑制作用,且呈剂量依赖性。5、10、15、20μmol/L CAL-101作用于Raji细胞48 h,细胞增殖抑制率分别为(29.17±1.23)%、(38.15±1.51)%、(46.46±1.78)%、(55.8±2.01)%,空白对照组为(1.15±0.02)%(P<0.05)。作用于SUDHL-10 48 h,细胞增殖抑制率也逐渐增加(P<0.05)。

CAL-101可诱导淋巴瘤细胞的凋亡,10、20μmol/L CAL-101作用于Raji细胞24 h,Annexin V-FITC/PI双标法显示其凋亡率分别为(22.69±3.83)%和(49.96±7.36)%,均高于对照组(5.23±2.04)%(P<0.05);作用于SUDHL-10细胞同样得到相似的结果(P<0.05)。CAL-101可显著降低淋巴瘤细胞向基质细胞的迁移,且对Raji细胞和SUDHL-10细胞的迁移率的抑制作用也呈浓度依赖性,差异均具有统计学意义(P<0.05);Western blot检测发现CAL-101处理细胞后磷酸化ERK的表达明显降低;CAL-101与硼替佐具有协同作用,可显著抑制淋巴瘤细胞的增殖,CI<1。

结论：PI3Kδ抑制剂CAL-101可抑制淋巴瘤细胞Raji和SUDHL-10的增殖,诱导凋亡,抑制其向淋巴瘤基质细胞的迁移,其机制可能通过阻断ERK信号途径而实现;CAL-101有望为侵袭性淋巴瘤的治疗带来希望。

参考文献

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[8] PI3Kδ抑制剂CAL-101对淋巴瘤细胞系Raji和SUDHL-10的作用及其机制研究[J].王亚非,夏冰,屈福莲,李晓武,郭姗琦,袁田,赵伟鹏,张翼鷟.中国肿瘤临床.2015(03）