BKM120 (PI3K抑制剂)

背景^[1-7]

BKM120(PI3K抑制剂)是一种小分子口服可用的泛I型磷酸肌醇3-激酶抑制剂。甲磷酸肌醇3-激酶抑制剂（PI3K抑制剂）是一类医用药物，它通过抑制一种或多种所述的功能磷酸肌醇3-激酶的酶，它们是部分PI3K/AKT/mTOR途径中，许多细胞的重要信号传导途径生长控制，新陈代谢和翻译启动等功能。

BKM120有许多不同类别和亚型的型PI3K,1类PI3K有一个催化亚基，称为p110，有四种类型（同种型）-p110α，p110β，p110γ和p110δ。在研究的抑制剂抑制I类PI3K的一种或多种同种型。磷脂酰肌醇3-激酶（PI3Ks），也称为磷脂酰肌醇3-激酶，是参与细胞功能的酶家族，例如细胞生长，增殖，分化，运动，存活和细胞内运输，其反过来又参与癌症。

PI3K是一系列相关的细胞内信号转导酶，能够磷酸化磷脂酰肌醇（PtdIns）的肌醇环的3位羟基。致癌基因PIK3CA和肿瘤抑制因子PTEN的途径涉及癌症肿瘤对胰岛素和IGF1的不敏感性以及卡路里限制。2015年12月，它报告了针对晚期HR+/HER2内分泌抗性乳腺癌的III期BELLE-2临床试验的结果。

在一些亚群体中报告了令人鼓舞的结果-例如，一些PI3K突变。Ib期临床试验结合buparlisib和来曲唑治疗雌激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性转移癌。结果表明，该药物组合在两种不同的治疗方案中是安全的，临床受益率为31％。常见的毒性包括高血糖，恶心，疲劳，转氨酶和情绪障碍，尽管毒性是可逆的并且耐受良好。

研究应用^[8]

BKM120 (PI3K抑制剂)可用于PI3K/Akt/mTOR信号通路及临床相关肿瘤抑制剂研究。

哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR)和蛋白激酶B(Akt/PKB)与肿瘤发生的密切关系已被广泛地认可。mTOR是一种丝/苏氨酸激酶,可以通过影响mRNA转录、代谢、自噬等方式调控细胞的生长.它既是PI3K的效应分子,也可以是PI3K的反馈调控因子。mTORC1和mTORC2是mTOR的两种不同复合物。对雷帕霉素敏感的mTORC1受到营养、生长因子、能量和应激4种因素的影响。

生长因子通过PI3K/Akt信号通路调控mTORC1是最具特征性调节路径.而mTORC2最为人熟知的是作为Akt473磷酸化位点的上游激酶。同样,Akt/PKB在细胞增殖分化、迁移生长过程中发挥着重要作用。随着Thr308和Ser473两个位点激活,Akt/PKB也得以全面活化。因此，mTORC2-AktmTORC1的信号通路在肿瘤形成和生长中是可以存在的。

目前临床肿瘤治疗中,PI3K/Akt/mTOR是重要的靶向治疗信号通路。然而，仅抑制mTORC1活性,不是所有的肿瘤都能得到预期控制.雷帕霉素虽然能抑制mTORC1,但也能反馈性地增加PI3K信号活跃度,从而影响治疗预后。近来发现的第二代抑制剂可以同时抑制mTORC1/2和PI3K活性,这种抑制剂被认为在肿瘤治疗上颇具前景.本综述着重阐述了PI3K/Akt/mTOR信号通路的传导、各因子之间的相互调控以及相关抑制剂的发展。

参考文献

[1] "International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances(INN).Recommended International Nonproprietary Names:List 68"(PDF).World Health Organization.p.304.Retrieved 16 April 2016.

[2] Geuna,E;Milani,A;Martinello,R;Aversa,C;Valabrega,G;Scaltriti,M;Montemurro,F(March 2015)."Buparlisib,an oral pan-PI3K inhibitor for the treatment of breast cancer".Expert Opinion on Investigational Drugs.24(3):421–31

[3] PI3K Inhibitor Penetrates Endocrine-Resistant Breast Cancer.Dec 2015

[4] Buparlisib Benefits Women With PIK3CA Mutations in Circulating Tumor DNA.Dec 2015

[5] Giese N(2009)."Cell pathway on overdrive prevents cancer response to dietary restriction".PhysOrg.com.Retrieved 2009-04-22.

[6] Kalaany NY,Sabatini DM(April 2009)."Tumours with PI3K activation are resistant to dietary restriction".Nature.458(7239):725–31.Bibcode:2009Natur.458..725K.

[7] Whitman M,Kaplan DR,Schaffhausen B,Cantley L,Roberts TM(1985)."Association of phosphatidylinositol kinase activity with polyoma middle-T competent for transformation".Nature.315(6016):239–42.Bibcode:1985Natur.315..239W.

[8] PI3K/Akt通路与肿瘤治疗[J].曾慧敏,王丹红,刘文贤.中国肿瘤生物治疗杂志.2008(01）