靛红酸酐的应用与制备

靛红酸酐(isatoic anhydride)是重要的化工中间体，其与同系物及衍生物广泛应用于合成医药、染料、颜料、香料、阻燃剂、防腐剂等精细化工产品。尤其近几年靛红酸酐作为如下重要农药产品制备的原料：除草剂苯达松、嘧苯胺磺隆，杀螨剂喹螨醚、双酰胺类杀虫剂以及苯并嘧啶胺类杀菌剂等。^[1]

背景

靛红酸酐类化合物作为一种功能丰富的杂环化合物，被人们认识以来已近一个世纪。它的名称经常涉及多种命名方法。首次发现靛红酸酐时，被一度错认为是酸，当发现这个产物结构实际上是酸酐，又因其是在颠红的氧化反应中发现的，故之后将其命名为靛红酸酐。尽管现在化学文摘把它归为杂环体系，并已对其进行了系统的命名，1H-benzo[d[1,3]]oxazine-2,4-dione，如Scheme1-1(1)，但大多数参考文献仍然习惯用它的俗称，靛红酸酐，见Scheme1-1(1a)。

由于自身的结构特点,靛红酸酐既容易与亲电试剂发生反应，也易与亲核试剂发生反应。因此，它和它的衍生物作为一类用途非常宽泛的中间体已被广泛应用到农业、医药以及多种多样的精细化工产品当中。^[2]

应用

靛红酸酐由于其结构中既包含亲核基团又包含亲电基团，既容易与亲电试剂发生反应，也易与亲核试剂发生反应。令化学家们感兴趣的是当靛红酸酐发生亲核进攻时，可以直接形成多环的杂环或者合成化学当中重要的中间体,这也敦促着合成其他杂环化合物的发展进程。因此，靛红酸酐类化合物作为一类用途非常宽泛的化工中间体，已被广泛应用到农业、医药以及多种多样的精细化工产品当中。^[2]

在靛红酸酐的应用方面，主要有几个产品：^[3]

1、合成5-硝基水杨酸：靛红酸酐与亚硝酸在70℃时反应生成5-硝基水杨酸并放出二氧化碳和氮气。

2、合成5-氯靛红酸酐：氯化亚砜与靛红酸酐在DMF或吡啶溶剂中于60-80℃下反应生成5~氯靛红酸酐，产率范围是83%-95%，其可引入氯磺酸基作为氯化试剂。

3、合成邻氨基苯甲酸酯：在碱性环境下于65℃将靛红酸酐与醇反应得到邻氨基苯甲酸酯，反应转化率很高。

4、合成二邻氨基苯甲酸乙二醇酯：碱性下，与乙二醇反应即可。

5、合成2-取代苯并噻唑：由5-硝基靛红酸酐与2-氨基硫酚反应合成2-取代苯并噻唑

6、合成靛蓝：靛红酸酐和硝基甲烷的盐反应生成邻氨基苯甲酸硝基甲酯与靛红酸酐和二甲基亚砜的负离子反应生成的产物，在酸性条件进行反应，生成靛蓝。

7、合成邻异氰酸苯甲酰氯:氯化亚砜与靛红酸酐在吡啶的催化下反应生成邻异氰酸苯甲酰氯。产率90%。

合成

邻氨基苯甲酸的环化

单独从结构上来看，邻氨基苯甲酸是构建靛红酸酐最为适合的化合物，人们选用邻氨基苯甲酸作为合成靛红酸酐的前体的研究工作也不断被报道。人们通常最常用到的是邻氨基苯甲酸与光气或者氯代甲酸酯反应这种合成方法(Scheme 1-45)。

氧化靛红法

经典的制备靛红酸酐的方法就是通过铬酸氧化靛红实现靛红酸酐的合成，(Scheme1-46)。这个氧化反应对于氧化剂的选择非常关键，既要提供一个氧原子连接两个羰基，又不能破坏靛红的结构。经过人们不断的研究发现，氧化铬，有机过氧化物，如过氧乙酸，间氯过氧苯甲酸，单过氧邻苯二甲酸等等这些氧化剂都能较好的满足这些条件，并很好的氧化该反应。其中，单过氧邻苯二甲酸与三氧化铬相比较，前者产率远高于后者，前者所得靛红酸酐的产率是85%，而后者是65%。

邻苯二甲酸酐和叠氮反应法

最开始该反应是通过在浓硫酸的条件下邻苯二甲酸和叠氮酸反应实现的。反应过程中释放热量的同时伴随着氮气和二氧化碳的产生，最后促使了靛红酸酐和苯并咪唑酮的生成。这个方法后来经过进一步的改进，用到比较稳定的三甲基硅烷基叠氮，其在中性有机溶剂中反应，尤其是在苯中的反应比较好。当反应体系中在没有酸存在时，邻苯二甲酸酐和三甲基硅基叠氮反应生成中间体114，当中间体114在苯中回流经过Curtius重排得到115和116的一个平衡，其摩尔比为4:1,最后在无水乙醇中就可以得到91%的靛红酸酐(Scheme 1-47)。

邻苯二甲酰亚胺法

邻苯二甲酰亚胺制备靛红酸酐的方法已被用于商业用途。邻苯二甲酰亚胺在次氯酸钠的氢氧化钠溶液中反应，可以得到94%的产率。该制备方法的对于反应温度，时间，以及pH的调节要求十分严苛，这些都是影响反应的关键因素，任一个控制不当将导致产率的急剧下降。此外，N-氯代邻苯二甲酰亚胺在次氯酸钠的作用下也可以容易地得到产率为94%的靛红酸酐(Scheme 1-48)。

氧化邻氨甲酰苯甲酸法

当邻氨甲酰苯甲酸与醋酸铅在苯中回流时，反应缓慢的进行，形成中间体117异氰酸酯，最后得到产率是44%的目标产物靛红酸酐。该反应在各种溶剂中都可以反应，但产率都没有实质性的提高，而当反应在N,N-二甲基甲酰胺中进行时反应速率明显变快。相比较来讲，同时优越于邻苯二甲酰亚胺法和氧化邻氨甲酰苯甲酸法这两种方法，实现靛红酸酐的高效合成的一种新方法是邻氨甲酰苯甲酸与次氯酸钠的反应。该反应是在碘化钠和磺酰胺或者是在碘化钠和氨基磺酸共同催化下进行的。通过这种简单有效的方法可以得到纯度较高的靛红酸酐，且几乎没有观察到副反应的发生。该反应的另一个特点是产率较高，通常情况下可以达到90%以上。

氧化靛蓝法

当靛蓝在三氧化铬和醋酸中被氧化时，同氧化靛红-样，也能得到其产率为24%到42%之间的靛红酸酐(Scheme 1-50)

过渡金属催化羰基化法

2012年报道了钯催化N-烷基苯胺选择性碳氢键羰基化合成靛红酸酐的反应。

参考文献

[1] 刘熠, 郭兆寿, 周明昊等. 超重力反应器连续法合成靛红酸酐新工艺[J]. 农药, 2017, 56(09): 635-637+641.

[2] 高莎. 钯催化邻碘苯胺羰基化合成靛红酸酐的反应研究[D]. 西北大学, 2014, 1-22

[3] 三吉. 靛红酸酐的合成与应用[J]. 化工中间体, 2003(11):41.