异烟酸乙酯的应用

背景及概述^[1][2]

异烟酸乙酯，即吡啶- 4-甲酸乙酯，作为有机合成中间体，在医药生产有着十分广阔的应用前景。目前，国内外对异烟酸酯的研究报道较少，一般采用异烟酸和醇在浓硫酸作用下直接酯化合成，但其副反应多，对设备腐蚀严重，三废处理困难。2003年报道了以苄基三乙基氯化铵为相转移催化剂合成异烟酸乙酯，2004年报道了以固体超强酸做催化剂合成异烟酸甲酯，避免了以上缺点。但这些合成方法普遍存在反应时间长，副反应多，选择性不高等缺点。有研究通过选用合适的能吸收微波的催化剂，应用微波辐射技术合成异烟酸乙酯，有效地提高了反应速率、反应转化率，而且体现出节能、环保等诸多优点。

应用^[2-4]

异烟酸乙酯作为有机合成中间体，在医药生产有着十分广阔的应用前景。其应用举例如下：

1. 制备重要抗生素头孢洛林酯中间体4-(4’-吡啶)-1，3-噻唑-2-硫醇。

头孢洛林酯是个被美国FDA批准上市的具有抗MRSA感染的头孢类抗生素，同时也是第四代头孢菌素头孢唑兰的衍生物。作为头孢洛林的N-磷酰胺基水溶性前药，该药进入人体内被血液中的磷酸酯酶迅速水解为有生物活性的化合物头孢洛林。有报道将头孢洛林酯归为“第五代”头孢菌素，其对耐药的革兰阳性菌和革兰阴性菌有较好的治疗作用，为临床上治疗多重耐药菌的感染提供了新的选择。

因此其3-侧链工业化具有重要意义。制备方法为：将异烟酸乙酯在碱性条件下，与乙酸乙酯进行克莱森(claisen)缩合反应，然后酸性水解脱羧，再与溴素进行溴代反应后与二硫代氨基甲酸铵关环，最后在冰醋酸中回流，得到相应的4-(4’-吡啶)-1，3-噻唑-2-硫醇。本发明的合成步骤少、成本低，所用各个物料廉价易得，有利于工业化生产、污染小。

2. 制备一种带保护基的3-氮杂-双环[4.1.0]庚烷-6-甲酸的制备方法。

主要解决现有3-氮杂-双环[4.1.0]庚烷-6-甲酸制备工艺中需要多步柱层析纯化的技术问题。以常规、易得的异烟酸乙酯为原料，经过和卤代烃在醇溶液中回流的烷基化反应成季胺盐，再经过钠硼氢反应得到氨基保护的1，2，3，6-四氢吡啶-4-甲酸乙酯，然后无需纯化直接进行关环反应关出三元环，最后通过加碱水解反应得到氨基保护的3-氮杂-双环[4.1.0]庚烷-6-甲酸。本发明获得的带保护基的3-氮杂-双环[4.1.0]庚烷-6-甲酸是一种重要的药物中间体。

3. 制备一种铱(Ⅲ)配合物，

以2-苯基异烟酸乙酯衍生物为主配体、以3，6-二-叔丁基-9-(4-(4，5-二甲基-2-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)丁基)-9H-咔唑为辅助配体。提供的铱(Ⅲ)配合物光稳定性好、斯托克斯位移大、发光效率高、具有聚集诱导发光性质，可应用于细胞成像领域。

制备 ^[1，5]

方法1：以异烟酸和乙醇为原料，以活性炭固载对甲苯磺酸作催化剂，在微波辐射下合成异烟酸乙酯，工艺条件：醇酸物质的量比为8∶1，催化剂用量为1.0 g，微波辐射时间为10 min，微波辐射功率为200 W，酯化产率达97.18%。另外通过实验发现，微波辐射下，反应速率及产率都明显高于常规加热方式。反应式如下：

步骤1：催化剂的制备

用蒸馏水把粉末状活性炭洗净，烘干后把粉末状活性炭在120℃下活化2 h，冷却后再称取10 g活性炭浸泡于60 mL25 %对甲基苯磺酸水溶液中30 h，抽滤。在110℃下干燥5 h，放入干燥器中冷却。

步骤2：异烟酸乙酯的合成

在50 mL三口烧瓶里依次加入4.9 g(0.04 mol)异烟酸、18.65 mL(0.32 mol)无水乙醇、1.0 g催化剂，正己烷作为带水剂。设定微波功率200 W，微波温度130℃，微波反应时间为10 min。反应完毕，待反应液温度降到50℃左右时倒出。用饱和Na2CO3水溶液中和反应液至pH≈7(如果体积过大可加入部分固体Na2CO3 )，静置分层，取下层有机层；上层溶液用20 mL氯仿萃取，合并萃取液与有机层。先常压蒸馏回收氯仿再减压蒸馏得无色透明液体，产率约为97.18%。能与醇，醚，氯仿，丙酮等有机溶剂混溶；1 HNMRδ：1.4 (t，3H，CH3 )，4.4 (q，2H，CH2)，7.8- 8.8 (q，4H，Ar-H)。

方法2：以B TEAC(苄基三乙基氯化铵)为相转移催化剂合成了异烟酸乙酯。无水乙醇既为溶剂又为反应物，所以固定无水乙醇与异烟酸的比例为1∶ 17(摩尔比)，即异烟酸4. 9 g ( 0. 04 mo l)，无水乙醇40 mL，使无水乙醇大大过量。反应条件： H2 SO45. 5g，相转移催化:剂0. 3 g，最终反应温度105°C，收率82. 6% 。在其他条件相同而不加相转移催化剂时收率只有44. 6%，实验结果表明相转移催化剂的使用可以提高异烟酸乙酯的产率。

具体步骤为：在250 mL 三口瓶中依次加入异烟酸4. 9 g( 0.04 mo l)，无水乙醇40 mL，相应量的浓H2SO4，相转移催化剂；分别装好搅拌器，蒸馏装置。搅拌下加热，逐渐升温，蒸出乙醇至要求的液温，停止加热，自然降温，约50°C时倒出，室温下反应物为白色固体。用饱和Na2CO3 水溶液中和产物至pH约为7(如体积过大可加入部分固体Na2CO3 )，以20 mL氯仿萃取，合并有机层转至减压蒸馏瓶，先常压回收氯仿再减压蒸馏异烟酸乙酯，在1. 06 k Pa 下收集92～ 95°C馏分，称重，计算产率。产物为略带黄色的液体(精制后为无色)，bp 92～ 95 °C /1. 06 k Pa，n20D = 1. 5005； 红外光谱： IR(cm- 1 ) 1733( C= O) 1283( C— O- C)，纯度为99%

主要参考资料

[1] 微波辐射下固体酸催化合成异烟酸乙酯

[2] CN201610164139.9头孢洛林酯中间体4-(4’-吡啶)-1，3-噻唑-2-硫醇的合成方法

[3] CN201811106684.8一种铱(Ⅲ)配合物及其制备方法和应用

[4] CN200910201860.0一种带保护基的3-氮杂-双环[4.1.0]庚烷-6-甲酸的合成方法

[5] 微波辐射下固体酸催化合成异烟酸乙酯异烟酸乙酯的相转移催化合成