甘氨酸甲酯的应用

背景及概述^[1][2][3]

甘胺酸甲酯中文别名2-氨基乙酸甲酯。甘氨酸甲酯盐主要用作家用杀虫剂、除虫菊酯及制药工业原料，例如用作制备菊 酸和二氯菊酸，杀菌剂异菌脲的中间体等。L-甘氨酸甲酯盐极易溶于水、乙醇、丙酮等有机溶剂。目前，L-甘氨酸甲酯盐的合 成方法条件复杂，需用到大量有机溶剂，对生产环境要求极为苛刻。同时，工业合成的甘氨酸甲酯盐主要为甘氨酸甲酯盐酸盐（化学结构式为NH2CH2COOCH3·HCl），其分子中含有氯化氢，具有一定毒性，不利于大规模安全生产。

应用^[1-3]

甘胺酸甲酯可用作医药化工合成中间体，其应用举例如下：

1. 制备取代的吡唑并哌啶(吡咯)衍生物。

取代的吡唑并哌啶(吡咯)衍生物是一类新型的蛋白激酶C(PKC)βⅡ抑制剂，是非常好的高度特异性的抗肿瘤药物，可以用于治疗肿瘤并且没有目前的抗肿瘤药物的在毒性和副作用方面的缺点。它们作为一种安全、有效的抗肿瘤药物，具有很好的科研价值，应用价值以及市场前景。

其制备路线为：(1)2-氨基乙酸甲酯盐酸盐与4-溴丁腈通过氨基亲核取代反应，之后用Boc基团保护氨基，进行分子内关环，随后与水合肼进行[2+3]环化，将得到的吡唑氮酰化，继续与酰氯反应，脱Boc得目标化合物，这7步反应总收率为28.4%；其中步反应如下：甘氨酸甲酯盐酸盐（33.9g，0.27mol）和碳酸钾（55.9g，0.405 mol）分散于乙腈（600 mL）中，并充分揽拌30分钟。随后在室溫下缓慢滴加4-溴丁腈（20g， 135mol）（１小时内滴加完），并持续攪拌20小时。过滤，滤液旋干得粗品，粗品直接经过中压反相C18 柱色谱纯化（乙腈/水＝5-30％）得到无色油状目标化合物１。

2. 制备咪唑醛类化合物。

采用经典Pinner法合成亚戊脒，以戊睛为原料，与甲醇、氯化氢气体反应生成盐酸亚戊脒后，再在常压下，经过中和后，与2-氨基乙酸甲酯反应，得到咪唑啉类物质之后再在三氯氧磷和二甲基甲酰胺形成的试剂作用下发生氯化甲酰化反应，再经水解最终得到咪唑醛，收率约55%左右。

3. 制备Vadadustat。

Vadadustat是一种治疗贫血与慢性肾脏病的口服HIF抑制剂，是美国的生物制药公司 Akebia Therapeutics发明的在研新药，目前已完成关键临床II期研究治疗试验，成功达到了研究人员设定的体内血红蛋白水平等目标和良好的安全性，疗效显著，并将进行III期临床试验。

Vadadustat的合成方法的具体步骤如下：

(1)制备N-(3,5-二氯吡啶-2-羰基)甘氨酸甲酯：先将3,5-二氯-2-吡啶甲酸与甘氨酸甲酯盐酸盐在缩合剂、缚酸剂碱、溶剂组成的体系中进行缩合反应，得到N-(3,5-二氯吡啶-2- 羰基)甘氨酸甲酯；

(2)制备N-[5-(3-氯苯基)-3-氯吡啶-2-羰基]甘氨酸甲酯：将N-(3,5-二氯吡啶-2-羰基) 甘氨酸甲酯与3-氯苯硼酸在1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、无机盐、溶剂构成的体 系中进行催化偶联反应，得到N-[5-(3-氯苯基)-3-氯吡啶-2-羰基]甘氨酸甲酯；

(3)制备N-[5-(3-氯苯基)-3-甲氧基吡啶-2-羰基]甘氨酸：将N-[5-(3-氯苯基)-3-氯吡啶 -2-羰基]甘氨酸甲酯与甲醇钠在甲醇中进行甲氧基取代反应，得到N-[5-(3-氯苯基)-3-甲氧 基吡啶-2-羰基]甘氨酸；(4)制备Vadadustat：将N-[5-(3-氯苯基)-3-甲氧基吡啶-2-羰基]甘氨酸在质量百分比 浓度为48％的氢溴酸水溶液中进行水解反应，得到Vadadustat。该合成方法路线步骤较短，操作简化，成本较低，是一种绿色环保方法，适用于工业化生产。

制备

一种L-甘氨酸甲酯盐产品的合成方法，包括下述步骤：

1）取一定重量的L-甘氨酸加入到甲醇中搅拌均匀后，常温条件下，缓慢加入浓硫酸；

2）浓硫酸流加结束后，对得到的溶液进行升温、回流和降温；

3）将得到的L-甘氨酸甲酯硫酸盐甲醇溶液浓缩至无甲醇蒸出，即得到L-甘氨酸甲酯硫酸盐浓缩液；

4）将浓缩液降温至20～23℃，加入纯化水制成L-甘氨酸甲酯硫酸盐水溶液，并用氨水调节所述水溶液PH至0～5，在0～15℃条件下保存。

主要参考资料

[1] 俞章森. 咪唑醛的合成工艺研究. MS thesis. 浙江大学， 2010.

[2] 梁军. 蛋白激酶 C 抑制剂取代吡唑并哌啶 (吡咯) 衍生物的合成. MS thesis. 华东理工大学， 2017.

[3] CN201610206230.2 一种Vadadustat的合成方法

[4] CN201610684111.8 一种L-甘氨酸甲酯盐产品的合成方法