醋酸卡泊芬净的制备

醋酸卡泊芬净是一种新型的半合成的棘白菌素类(echinocandins)抗真菌剂。该药物通过纽莫康定B0的合成衍生化制备，主要用于治疗系统性真菌性感染，醋酸卡泊芬净能阻止真菌细胞壁的必要部分β-(1，3)-D-葡聚糖的生物合成，用于治疗用其他方法难以治疗的或不能容忍其他治疗方法的患者的侵袭性曲霉病，对于念珠菌，曲美菌，组织胞浆菌属，球孢子菌属，芽生菌引起的感染特别有效。

制备方法

卡泊芬净最先为默克公司生产，US5378804对其化合物进行了保护，该药物由纽莫康定B0经过冗长的合成次序制备，整体产率仅为0.7％。前两个合成步骤为欧洲专利申请EP0535967A2的主题，伯酰胺的还原在两个步骤实现，即脱水并由三聚氯氰提供一个中间腈，再在氯化钴存在下用硼氢化钠还原，缩醛胺侧链通过以下方式引入，用2-氨基乙硫醇替代半缩醛胺羟基，氧化成砜，然后用1，2-乙二胺替代。

US5,552,521提出了一种制备卡泊芬净的方法，其方法是合成的步是直接还原Pneumancandin B0中的酰胺，得到一种伯胺类化合物，但是收率只有47％，Pneumancandin B0中没有转化的酰胺基高达50％，以后这些没有反应的Pneumancandin B0只能用一种反相色谱柱除去。否则，未反应的酰胺基会影响卡泊芬净的纯度。因此增加了提纯的困难，也增加了合成的成本。

CN107778360B提供了一种醋酸卡泊芬净的制备方法，所述方法包括步骤：

a)纽莫康定B0(化合物II)与苯硼酸、立体结构选择剂加入到乙睛中得到悬浮液，再加入三氟甲磺酸后，微波条件下，在-20～20℃反应，HPLC检测直至完成反应，生成化合物Ⅲ，其中立体结构选择剂为β-萘硫酚、6-氯-2-萘硫酚或6-羟基-2-萘巯酚；

R为β-萘巯基、6-氯-2-萘巯基或6-羟基-2-萘巯基；

b)化合物Ⅲ与苯硼酸加入到四氢呋喃中，共沸回流，回流液经3A分子筛或4A分子筛过滤脱水，加入硅烷化试剂N,O-双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺(BSTFA)或三甲基氯硅烷后，经还原剂还原生成伯胺，酸化处理并经液相制备纯化得化合物IV；

R为β-萘巯基、6-氯-2-萘巯基或6-羟基-2-萘巯基；

c)化合物IV溶于合适溶剂中，在微波条件下反应与乙二胺反应，R被取代得到化合物卡泊芬净，然后加醋酸在pH值5.0-5.5和恒定的温度小于20℃直至反应完全，经液相制备得醋酸卡泊芬净。

根据步骤a)所述的制备化合物Ⅲ的方法，优先选用立体结构选择剂为β-萘硫酚，化合物II与苯硼酸加入到乙睛中，再加入立体结构选择剂，温度为室温条件，再保持一段时间，再冷却到0℃以下，加入三氟甲磺酸。微波反应条件，温度选择的温度范围为10～20℃。

步骤a)所述的制备化合物Ⅲ后处理方法为：HPLC检测直至完成反应后，将NaAc·3H2O用乙腈水溶液(乙腈:水＝4:1(V/V))溶解后，在-15～0℃下滴入反应液中，搅拌反应1h后，抽滤分离产物，洗涤后得到干燥得到化合物Ⅲ。

根据步骤b)的反应中要求的分子筛，优先选用4A分子筛进行脱水。回流液被冷却至-15～-10℃并保温反应，再加入硅烷化试剂，然后将混合液搅拌1h，冷却至-20～10℃。

步骤b)所述的制备化合物Ⅳ的方法中使用硅烷化试剂，优选N,O-双(三甲基硅烷基)乙酰胺(BSTFA)。冷却至-20～10℃的混合液中加入还原剂甲硼烷-四氢呋喃络合物或甲硼烷-二甲硫醚络合物，保持溶液在-20～10℃下反应2小时，反应通过酸化终止。再经中压液相制备柱分离纯化后，真空冻干备用。优先选用甲硼烷-四氢呋喃络合物作为还原剂使用。

根据步骤c)所述的制备化合物Ⅰ的方法，化合物IV的盐酸盐溶于合适溶剂中，溶剂从下述溶剂中选择；甲醇，乙醇，四氢呋喃，异丙醇，乙腈中选择。优选甲醇或乙醇作为化合物IV和乙二胺的溶剂。

微波条件下反应，温度控制在0～40℃，我们优先选择温度范围为30～40℃。

步骤c)化合物Ⅰ后处理方法为：反应混合液和醋酸的混合液混合，同时加入到装有冷却水的接收器中，温度保持在20℃以下，直至反应完全。产物经高压液相制备柱分离纯化后，真空冻干。

本发明的优点有以下几点：

(1)本发明选用更好的立体结构选择剂，使硫醚类中间体化合物Ⅲ的收率和纯度有了很大的提高。

(2)硫醚类中间体化合物Ⅲ的纯度和收率对最终产物影响十分明显的。

(3)本发明中使用微波反应来缩短合成的时间，加速反应速度，提升反应的效果，起到了明显的作用。

(4)利用本发明制备醋酸卡泊芬净，可以减少杂质的产生，相比以前的方法收率和纯度更高，反应周期更短。