4-溴吡唑的应用与合成方法

发布日期:2023/4/20 9:05:17

吡唑衍生物的基本构型广泛存在于天然产物和药物分子中，对药物化学和材料科学具有重要意义。因此，它们的构建和功能化引起了合成有机化学家的极大关注。在众多吡唑衍生物中，4-溴吡唑类化合物不仅表现出广泛的生物、药物活性，也可作为合成转化的通用合成中间体。

4-溴吡唑的应用

4-溴吡唑为淡黄色结晶粉末，是有机合成的重要中间体，可用于合成1-苄基-4-溴吡唑、4-溴-1-异丙基-1H-吡唑、1H-吡唑-4-甲酸等有机物，其主要作为某些医药、农药的中间体，在医药、农药的研究开发中占有十分重要的地位，4-溴吡唑生产通过在中和釜中添加吡唑、溴素等原料反应即可制得4-溴吡唑。

4-溴吡唑的性状图

4-溴吡唑的合成方法

目前，报道的制备4-溴吡唑类化合物的方法主要包括以溴化钠作为溴源的氧化溴化反应、以溴素作为溴源的溴化反应、光催化溴化反应和电催化溴化反应等。2017年，MacKay课题组报道了以溴化钠作为溴化试剂，在过量过氧单磺酸钾(oxone)氧化剂促进下的溴化反应制备4-溴吡唑类化合物。该方法需要使用过量的氧化剂，不符合原子经济性要求。以溴素作为溴源的溴化反应也有报道，如发明专利WO2007058832公开了一种以溴素作为溴化剂的制备4-溴吡唑类化合物的方法。该方法使用腐蚀性强、毒性大的溴素作为溴化试剂，不适用于工业化生产。2018年，Koenig课题组报道了以溴化钠作为溴源，可见光促进下吡唑发生溴化反应制备4-溴吡唑类化合物的方法。但该方法需要使用特殊的光催化剂，成本较高。2019年，雷爱文课题组报道了一种电化学促进下吡唑衍生物溴化反应制备4-溴吡唑类化合物的方法。该方法以廉价的溴化钠作为溴源，以电作为清洁能源，在温和的反应条件下便可以实现吡唑衍生物的溴化反应。但由于溴离子的氧化态较低，在阳极表面容易发生过氧化效应，因此该反应需要使用2-4当量的溴化剂才能使反应有效进行。

有研究将肼类化合物(1)、1,3-丙二酮类化合物(2)、2-溴丙二酸二乙酯(3)和电解质置于有机溶剂中得到反应液，然后将两个电极置于反应液中进行恒电流电解，充分反应后，经后处理得到4-溴吡唑类化合物。该法以肼、1,3-丙二酮和2-溴丙二酸二乙酯作为原料，在电解条件下，首先经环化反应得到吡唑化合物，后经电催化溴化生成4-溴吡唑类化合物；该反应为多组分“一锅法”反应，一步反应同时形成三个新化学键，较分步反应相比，多组分反应具有更高的效率，且避免了复杂的后处理过程。以电子作为清洁试剂，避免了大量氧化剂的使用；以2-溴丙二酸二乙酯作为溴化试剂，与溴化钠作为溴源的方法相比，2-溴丙二酸二乙酯具有较高的氧化态，难以被阳极氧化，从而避免了过氧化效应而降低了溴化试剂的用量，仅使用一当量的溴化试剂便可高效获得4-溴吡唑类化合物。具有反应条件温和、操作简便、原料廉价和适用范围广泛等优点。

合成步骤如下：将苯肼(1a，0.5mmol)、乙酰丙酮(2a，0.5mmol)、2-溴丙二酸二乙酯(3，0.5mmol)、nBu4NBF4(0.5mmol)和6mL乙腈置于非分离式电解池中，均以铂电极(Pt)作为阳极和阴极，在室温、10mA恒电流下电解12h，反应结束后，将反应液减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/石油醚)得到目标产物4a(收率：90％)。