5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷合成达格列净

达格列净化学名为2-氯-5-(B-D-吡喃葡萄糖-1-基)-4' -乙氧基二苯甲烷，是由百时美施贵宝公司和阿斯利康公司开发的钠依赖性葡萄糖转运蛋白抑制剂。达格列净的合成主要以5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷为起始原料。

达格列净的简介

达格列净( dapagliflozin,1)，化学名称为2-氯5-(β-D-吡喃葡萄糖-4-基)-4'-甲氧基二苯甲烷，是由百时美施贵宝公司和阿斯利康公司联合开发的钠依赖性葡萄糖协同转运体II型(so-dium-dependent glucose cotransporter 2, SGLT2)抑制剂，该药先后于2012年11月、2014年1月在欧盟和美国上市，商品名为Farxiga。达格列净的作用机制是通过抑制表达于肾脏的SGLT2减少肾小管对葡糖糖的重吸收，使过多的葡萄糖通过尿液排出体外，从而降低血浆葡萄糖水平2。与传统的降糖药相比,以达格列净为代表的SGLT2抑制剂不会引起低血糖及体重增加等不良反应，甚至可以预防胰岛β细胞功能的下降，使糖尿病更易于控制。此外，达格列净不会引起严重的胃肠道反应，且不需注射给药，提高了患者用药的顺应性，具有广阔的应用前景。^[1]

达格列净的合成^[2]

目前，对于达格列净的合成工艺的报道较少，但主要有两种合成工艺在实行：

A、以5-溴-2-氯苯甲酸开始，经酰氯化反应，福克酰基化反应，还原反应，再与2,3,4,6-四-0-三甲基硅烷基_D-吡喃葡萄糖酸1,5-内酯进行缩合反应，再进行甲醚化反应，最后经还原去除甲氧基团制得达格列净API。具体工艺路线如图1.4所示。

B、以邻甲基苯胺开始，经溴代反应，重氮化反应，氯代反应，烷基化反应，再与2,3,4,6-四-0-三甲基硅烷基-D-F吡喃葡萄糖酸1,5-内酯进行缩合反应，再经甲醚化反应、去甲氧基得到达格列净API。具体工艺路线如图1.5所示。

尽管两种合成路线有着区别，但是在真正的核心工艺上均没有较大的区别，都是经过与锂试剂进行反应，再与葡萄糖内酯进行耦联，再经甲醚化反应、去甲氧基制得达格列净API，因此，通用的一般工艺路线如图1.6所示。

5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷的制备方法^[3]

Wei Meng等报道的5- 溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷的合成方法(Wei Meng, J. Med . Chem .2008 ,51.1145-1149)以原料来源较为困难、价格相对昂贵的3-溴-6-氯-苯甲酸为起始原料，首先与草酰氯来进行酰化，然后和乙氧基苯进行傅-克酰化，最后将羰基还原而得。

其合成路线如下：

禹艳坤等(禹艳坤，中国医药工业杂志,2011,42(2))报道了对上述路线的改进，改用硼氢化钠/三氯化铝体系将羰基还原为亚甲基,收率达到92%，但是两步反应都用到无水三氯化铝。

中国药科大薛晓文等人以起始原料邻甲苯胺首先和N-溴代丁二酰亚胺发生苯环的上的溴代、接着重氮化后氯代,然后在卤代试剂的存在下发生苄位的卤代反应，最后与苯乙醚经傅克烷基化合成得到该关键中间体。

参考文献

[1] 任建国, 吴沙沙, 刘爽等. 达格列净的合成工艺改进[J]. 中国药物化学杂志, 2014, 24(05): 375-379.

[2] 张雨晨. 达格列净关键中间体的合成及其有关物质的研究[D]. 东南大学, 2021. 10-12.

[3] 薛晓文, 刘林义, 龙劲节等. 5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷的制备方法[P]. 江苏省：CN104478670B, 2016-08-17.