JNJ-7777120 (Histamine Receptor拮抗剂)

背景^[1-8]

JNJ-7777120 (Histamine Receptor拮抗剂)是正在开发的药物强生药物研究和发展其用作有效和选择性拮抗剂在组胺H2受体。它具有抗炎作用，并且已被证明在治疗瘙痒（瘙痒）方面优于传统的抗组胺药。JNJ-7777120是一种选择性的组胺H4受体拮抗剂,Ki值为4±1 nM,比作用于其他组胺受体选择性高1000多倍。JNJ-7777120是一种选择性H4R拮抗剂，Ki为4±1 nM，对其他组胺受体的选择性>1000倍。IC50值：4±1 nM（Ki）

体外组胺H4受体：JNJ-7777120可阻止纤连蛋白诱导的肺成纤维细胞迁移，从而提示H4R可能成为开发新型肺纤维化药物的有吸引力的靶点治疗体内：JNJ 7777120阻断组胺诱导的小鼠骨髓来源的肥大细胞的趋化性和钙内流。此外，它可以阻止组胺诱导的气管肥大细胞从小鼠的结缔组织向上皮细胞的迁移。JNJ 7777120显着阻断小鼠酵母聚糖诱导的腹膜炎模型中的中性粒细胞浸润。

组胺H4受体是三个组胺受体，构件G蛋白偶联属于受体超家族。H 2在骨髓和白细胞中高度表达，并调节中性粒细胞从骨髓释放并随后在酵母聚糖诱导的胸膜炎小鼠模型中浸润。它也在结肠，肝，肺，小肠，脾，睾丸，胸腺，扁桃体和气管中表达还发现H4R在人口腔上皮中表现出均匀的表达模式。组胺是从肥大细胞，肠嗜铬细胞样细胞和神经元释放的普遍存在的信使分子。其各种作用由组胺受体H 1，H 2，H 3和H 4介导。

研究应用^[9]

JNJ-7777120 (Histamine Receptor拮抗剂)可用于组胺受体H2R/H4R调节儿童过敏性紫癜的机制研究。过敏性紫癜（HSP）,作为儿童常见的变态反应性疾病之一,是免疫复合物介导的以小血管炎为主要病变的系统性血管炎,其主要特征性表现为皮肤或粘膜下的瘀点瘀斑,伴或不伴关节肿痛、消化道出血、腹痛、血尿或者蛋白尿,其确切的病因及其发病机制至今还不完全清楚,目前研究多认为是免疫和炎症反应所导致。其主要病理改变是血清内大量炎症因子水平升高,以IgA为主的免疫复合物沉积于小血管。

目前已证实该病的发生同Thl/Th2分化失衡有关。在免疫应答过程中,HSP患儿急性期的外周血CD4+T细胞数量降低,CD8+T细胞数量增高,Thl功能低下及Th2优势活化,IL-4,IL-5,IL-6,IL-10等细胞因子产生增多,大量B细胞增殖分化,从而使免疫球蛋白和白细胞介素合成和释放增加,引起体液免疫异常。以上研究说明T细胞亚群失调及功能低下为HSP重要的发病因素之一。

树突状细胞（DC）作为最重要的抗原提呈细胞,在免疫调控中有着举足轻重的作用。有研究发现HSP患儿外周血DC分泌IL-6增高,而IL-12降低。IL-6是B细胞活化生成抗体的重要成分,而IL-12的降低则意味着Th1类细胞分化减弱,Th2功能亢进。因此,以DC细胞为主的免疫细胞调控异常引起了Thl/Th2细胞功能失衡,可能是HSP发病的主要原因。组胺作为重要的炎症介质,其生物学作用现已被广泛研究。

与细胞膜表面的特异性受体结合后,通过多种细胞因子及信号转导途径,参与T辅助细胞、树突状细胞的分化起到了免疫调控的作用。其中H2R活化后可通过上调IL-10、下调IL-16抑制Th1、Th2反应。而H2R受体拮抗剂西咪替丁,除了抑制胃酸、消化酶的分泌等作用外,还可通过阻断T细胞的H2受体,促进单核巨噬细胞产生IL-12,增强Th1功能,抑制Th2功能。而较新发现的H4R在多种免疫性疾病中也发挥了重要作用。

研究原理DC细胞膜上H4R的活化可以调控分化T辅助细胞,H4R可以通过作用于DC促进人和小鼠Th2细胞极化,影响嗜酸性粒细胞迁移。在哮喘小鼠体内,H4R特异性抗体JNJ7777120可作用于DC,显著减少其嗜酸性粒细胞数量及IgE水平。

参考文献

[1] Jiang W,Lim HD,Zhang M,et al.(July 2008)."Cloning and pharmacological characterization of the dog histamine H(4)receptor".Eur.J.Pharmacol.592(1–3):26–32.doi:10.1016/j.ejphar.2008.06.095.PMID 18639542.

[2] Thurmond RL,Desai PJ,Dunford PJ,Fung-Leung WP,Hofstra CL,Jiang W,Nguyen S,Riley JP,Sun S,Williams KN,Edwards JP,Karlsson L.A potent and selective histamine H4 receptor antagonist with anti-inflammatory properties.Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics.2004 Apr;309(1):404-13.PMID 1472232

[3] Dunford PJ,Williams KN,Desai PJ,Karlsson L,McQueen D,Thurmond RL.Histamine H4 receptor antagonists are superior to traditional antihistamines in the attenuation of experimental pruritus.Journal of Allergy and Clinical Immunology.2007 Jan;119(1):176-83.PMID 17208599

[4] Jablonowski JA,et al.The first potent and selective non-imidazole human histamine H4 receptor antagonists.J Med Chem.2003 Sep 11;46(19):3957-3960.

[5] Rosa AC,et al.Prevention of bleomycin-induced lung inflammation and fibrosis in mice by naproxen and JNJ-7777120 treatment.J Pharmacol Exp Ther.2014 Nov;351(2):308-316.

[6] Thurmond RL,et al.A potent and selective histamine H4 receptor antagonist with anti-inflammatory properties.J Pharmacol Exp Ther.2004 Apr;309(1):404-413.

[7] iang W,Lim HD,Zhang M,et al.(July 2008)."Cloning and pharmacological characterization of the dog histamine H(4)receptor".Eur.J.Pharmacol.592(1–3):26–32.doi:10.1016/j.ejphar.2008.06.095.PMID 18639542.

[8] Thurmond RL,Desai PJ,Dunford PJ,Fung-Leung WP,Hofstra CL,Jiang W,Nguyen S,Riley JP,Sun S,Williams KN,Edwards JP,Karlsson L.A potent and selective histamine H4 receptor antagonist with anti-inflammatory properties.Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics.2004 Apr;309(1):404-13.PMID 14722321

[9] 组胺受体H2R/H4R调节儿童过敏性紫癜的机制研究[D].雷蕾.第二军医大学.2017