4-溴-3-甲基-溴代苯乙酮在合成中应用

4-溴-3-甲基-溴代苯乙酮是一种有机合成中的重要中间体，可用于合成具有生物活性的化合物。常用于合成药物、农药、中间体等。

4-溴-3-甲基-溴代苯乙酮的应用

Declatasvir(DSV)类似物的合成

DSV是由施贵宝研发的个对基因1-5型HCV均表现出显著抑制活性(EC₅₀ = 9~146 pmol·L^-1)的NS5A抑制剂，于2015年获美国FDA批准上市。

目前，研究人员已经开发了许多与DSV结构类似的NS5A抑制剂，并且在体外显示出纳摩尔和皮摩尔抗HCV活性。这些抑制剂的结构可分为3个部分：两个对称或非对称的氨基酸或肽的基团(cap i、cap j)与不同类型和长度的中心结构域(core)。^[1]

该化合物选择性地抑制HCV病毒的复制。具体地说，需要的是有效抑制NS5A蛋白功能的化合物。这一组化合物主要骨架如下：^[2-5]

实施例化合物121e、121f如下：

4-溴-3-甲基-溴代苯乙酮的合成

化合物121e、121f由4-溴-3-甲基-溴代苯乙酮(121a)作为原料合成，该专利介绍了4-溴-3-甲基-溴代苯乙酮的合成，路线如下：将PdCl₂(Ph₃P₂)。(257mg, 0.367mmol)加到1-溴-4-碘-2-甲苯(3. 01g, 10. 13mmol)和三正丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(3. 826g, 10. 59mmol)的二噁烷(45ml)溶液中，在80℃下加热17小时。反应混合物用水(15ml)处理，冷却至0℃冰/水然后在7分钟内分批加入NBS(1.839g,10.3mmol)。搅拌约25分钟后,真空除去挥发性成分，使残余物在CH2Cl2和水之间分配。水层用CH₂Cl₂萃取，合并的有机相经干燥(MgS0)，过滤后真空浓缩。所得粗产物用重力色谱法纯化(硅胶; 4%乙酸乙酯/己烷)，得到溴化物121a(2.699g,褐黄色固体)，样品不纯，其中含有锡烷衍生的杂质。¹H NMR(CDCl₃, δ = 7. 24, 400MHz) :7.83 (s, 1H), 7.63(s, 2H), 4.30(s, 2H), 2.46(s, 3H)。

121b由4-溴-3-甲基-溴代苯乙酮(121a)作为原料合成，操作如下：将12la(2.69g, 9.21mmol)的CH3CN(15ml)溶液在3分钟内滴加到(S)-Boc-脯氨酸(2.215g, 103mmol)和三乙胺(1.40ml, 10.04mmol)的CH₃CN(30ml)溶液中并搅拌90分钟。真空除去挥发性成分后，使残余物在水和CH₂Cl₂之间分配，有机相经干燥(MgS0₄)，过滤后真空浓缩。所得粗产物用快速色谱法纯化(硅胶;15-20%乙酸乙酯/己烷)，得到121b(2.74g,粘性无色油状物)。

实施例化合物136e、136f也由4-溴-3-甲基-溴代苯乙酮(136a)作为原料合成，136a介绍方法和121a制备方法一致。

由4-溴-3-甲基-溴代苯乙酮(136a)合成136b操作和121b一致。

抑制乙肝病毒新化合物644合成

阿斯利康公布了一系列新的化合物-644，这些化合物在HCV复制子系统中具有抗基因型1a和lb的活性，因此有望抑制病毒在人体内的复制。该类化合物骨架结构如下：^[6]

4-溴-3-甲基-溴代苯乙酮的合成

在100ml圆底烧瓶中加入1-(4-溴-3甲基苯基)乙烷(2g, 9.38 mmol)、干燥的二氧六环 (50 ml)和CuBr2 (4.2 g, 18.70 mmol)。混合物在100℃的氮气下搅拌3小时。将混合物冷却并过滤，将滤液浓缩至干燥，以获得绿色油，并将其加载到硅胶柱上并用DCM洗脱。这使得标题化合物为白色固体180克(66%)。

由4-溴-3-甲基-溴代苯乙酮合成实施例化合物270，操作如下向100ml圆底烧瓶中加入2-溴-1-(4-溴-3-甲基苯基)乙酮(17h, 1.80g, 6mmol)，CH₃CN(DRY 40ml)，和(S)-1-(叔丁氧基碳-吡咯丁-2-羧酸(1.34g 6.22mmol)和。在室温下搅拌15分钟。在一段时间内添加DIPEA(081 g.6.28 mmol)10分钟，然后在室温下搅拌一晚。混合物浓缩到柱层析得到白色固体。实施例化合物270合成实施例化合物303

异恶唑啉衍生物的杀虫剂

先正达公布了一类2,5-二氢异恶唑啉衍生物，制备这些衍生物的方法和中间体，包含这些衍生物的杀虫、杀螨、杀线虫和杀软体组合物，以及使用这些衍生物控制昆虫、蜱螨、线虫和软体害虫的方法。该类化合物骨架结构如式(I)所示：

实施例I3: 3-(4-溴-3-甲基-苯基)-5-(3,5-二氯苯基)-2-甲基-5-三氟甲基-2,5-二氢-异恶唑 (Ⅲa) 由4-溴-3-甲基-溴代苯乙酮作为原料合成。^[7]

参考文献

[1] 宋淑, 高萍, 展鹏, 等. 丙型肝炎病毒抑制剂研究进展[J]. 药学学报, 2020, 55(4): 652-668.

[2] Belema M, Meanwell NA. Discovery of daclatasvir, a pan-genotypic hepatitis C virus NS5A replication complex inhibitor with potent clinical effect. J Med Chem, 2014, 57，5057-5071.

[3]   Bachand C, Belema M, Deon DH, et al. Hepatitis C virus inhibitors: US, 021927 [P]. 2008-11-27.

[4]   Bachand C, Belema M, Deon DH, et al. Hepatitis C virus inhibitors: US, 021928 [P]. 2008-12-04.

[5]   Bachand C, Belema M, Deon DH, et al. Hepatitis C virus inhibitors: US, 021936 [P]. 2008-12-18.

[6]   Malcolm Clive Carter, Neil Mathews. Novel Compounds - 644: US, 2010/0215618 [P]. 2009-10-09.

[7] Pitterna Thomas, El Qacemi Myriem, Cassayre Jerome Yves, et al. Isoxazoline Derivatives as Insecticides:, WO 2011/101402 [P]. 2011-02-17.