3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐的合成

磷酸西他列汀(Stiagliptin phosphate)是美国默克公司开发的二肽基肽酶Ⅳ抑制剂，临床上用来治疗Ⅱ型糖尿病。3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐是其重要中间体。

背景

3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐是美国默克公司的新药磷酸西他列汀的重要中间体。磷酸西他列汀是DDP-4抑制剂应用于治疗Ⅱ型糖尿病的首个药物，目前已获得了美国食品药品管理局(FDA)的批准。该药物的作用特点是，可以抑制DPP-4，提高血浆中GLP-1和GIP的活性,轻度增加其含量，在发挥降糖作用的同时不会引起因GLP-1含量过高而产生的恶心、呕吐等副作用，另由于其能够刺激胰岛素分泌而具有血糖依赖性,故能大大降低口服降糖药低血糖的发生率，同时该药物在刺激胰岛素分泌的同时，能减轻饥饿感，不会使体重增加，对血脂及血压也有好处，非常适合于血糖控制不好且经常发生低血糖的糖尿病患者使用。^[1]

合成方法

路线一

中国药科大韩迅等以三氟乙酸乙酯为原料，与水合肼经肼解反应制得化合物5，以氯乙酸乙酯为原料，与乙二胺经取代、环合反应制得化合物2，化合物2与Boc酸酐经取代反应制得化合物3，化合物3与五硫化二磷经硫代反应制得化合物4，化合物4与化合物5经取代、环合、脱Boc反应，成盐制得目标化合物1(3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐)，改进后的总收率为45.7%。^[2]

路线二

陈云华等以水合肼为原料，乙醇为溶剂、碳酸氢钠为缚酸剂体系下，与三氟乙酸乙酯和氯乙酰氯发生取代反应，在室温下采用Vilsmeier试剂为脱水剂，脱水得中间体3，然后经乙二胺的取代和盐酸乙醇的关环成盐等4步反应制得西他列汀的关键中间体1(3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐)，优化条件下，总收率为55%。^[3]

路线三

Karl B.Hansen与Jaume Balsells等人在60-65℃下用氯代吡嗪与5当量的水合肼回流，冷却到室温后结晶得肼基代吡嗪，与三氟乙酸酐反应后再用多聚磷酸脱水关环，生成三唑吡嗪。三唑吡嗪用Pd/C催化加氢后通入HCl气体得到杂环3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐固体，总收率为26%。合成路线如图2-2所示：^[4]

路线四

专利WO2007050485，WO2005003 135，WO2004087650等于22-25℃下用35%的水合肼与三氟乙酸乙酯在乙腈中反应1h后冷却到7℃，然后温度低于16℃下缓慢加入50%的NaOH溶液与氯代乙酰氯反应得双酰肼。双酰肼与三氯氧磷作用脱水关环生成二唑。二唑在-20℃下与乙二胺反应得脒。然后脒与盐酸反应得中间体3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐。合成路线如图2-3所示：^[4]

路线五

专利WO2004103276报道用甘氨酸甲酯与2-(N-叔丁氧羰基)氨基乙醛经还原胺化，然后用苄氧羰基氯保护氨基继而用三氟乙酸脱叔丁氧羰基。再在三甲氧基铝作用下环合，氢解脱Cbz保护基，继而用叔丁氧羰基保护仲氨基，然后与三甲氧基鎩四氟硼酸反应得甲氧基亚胺。甲氧基亚胺与肼作用，再用三氟乙酸酐酰基化，在甲氧基乙醇中热关环，继而在酸性条件下脱保护得中间体3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐。合成路线如图2-4所示：^[4]

路线六

二氯吡嗪的结构与氯代吡嗪的相似，先与水合肼发生亲核取代反应，然后经三氟乙酸酐三氟乙酰化，多聚磷酸脱水缩合生成氯代三唑吡嗪。然后用氧化铂氢化脱氯，与盐酸反应即得中间体3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐。合成路线如图2-5所示：

参考文献

[1] 何人宝, 5,6,7,8-四氢-3-三氟甲基-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐. 浙江省, 浙江永太科技股份有限公司, 2009-12-01.

[2] 韩迅, 汪默, 杨平等. 3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑[4,3-α]吡嗪盐酸盐的合成[J]. 化学试剂, 2015, 37(03): 270-272.

[3] 陈云华, 谭建德, 周魏魏等. 西他列汀关键中间体的合成研究[J].精细化工中间体, 2022, 52(03): 23-26.

[4] 叶飞. 西他列汀新合成方法探究[D]. 西安建筑科技大学, 2011, 10-13.