埃格列净的用途与合成

国际糖尿病协会(International Diabetes Federation IDF)预计到2035年全球糖尿病患者数量将达59亿，其中接近90％为II型糖尿病患者。SGLT-2抑制剂是一类非胰岛素依赖型口服药物，能沟通过选择性抑制肾小球近端小管对滤过葡萄糖重吸收，使过量的葡萄糖从尿液中排出，直接降低血糖且不易引起低血糖，可以用于治疗II型糖尿病高血糖。埃格列净(Ertugliflozin)是由默克和辉瑞公司共同开发的新型SGLT-2类药物，目前三期临床进展顺利，极具市场前景。

埃格列净化学名为：1,6-脱水-1-C-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-5-C-(羟基甲基)-beta-L-艾杜糖，成品为埃格列净L-焦谷氨酸复合物。

用途

埃格列净是一种口服选择性SGLT2抑制剂，已获得美国食品和药物管理局（FDA）和其他国家监管机构的批准，用于改善2型糖尿病成人患者的血糖控制。FDA还强制性要求，新的降糖药物（包括SGLT2抑制剂）必须开展试验评估心血管安全性。埃格列净疗效和安全性评估心血管结局试验（VERTIS CV），评估了埃格列净对心血管和肾脏结局的长期影响。

合成方法

美国化学会杂志Org.Process Res.Dev.2014年18卷第57–65页报道了埃格列净的合成方法如下：

该路线利用了合成达格列净路线的关键中间体为原料，经过选择性保护脱保护将底物结构中的伯醇片段氧化为醛，接着与甲醛通过aldol反应和还原反应完成羟甲基化，然后脱去TMS保护基并在酸性体系下完成关环反应，最后与L-焦谷氨酸络合析出得到最终产品。虽然路线较短，但是关键aldol反应底物醛α位羟甲基化反应收率较低，路线总收率低，而且路线中使用了三氧化硫吡啶氧化，尾气处理较麻烦。

总体说来，现有工艺放大操作难度较大，关键反应收率偏低，路线成本仍然偏高，所以仍需要找到工艺路线简单、成本低廉、适宜工业化生产的方法合成埃格列净。

一种合成埃格列净的新方法

以D-(+)-葡萄糖酸内酯为原料，经三甲硅基保护羟基后与5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲烷偶联制得(2S,3R,4S,5S,6R)-2-［4-氯-3-(4-乙氧苄基)苯基］-6-(羟甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇（2）；2经羟基保护、氧化和羟醛缩合等5步反应制得(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三(苄氧基)-6-［4-氯-3-(4-乙氧苄基)苯基］-2-(羟甲基)-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲醛（7）； 7经还原、脱苄同时关环制得埃格列净(1S,2S,3S,4R,5S)-5-［4-氯-3-(4-乙氧苄基)苯基］-1-(羟甲基)-6,8-二氧杂二环［3.2.1］辛烷-2,3,4-三醇，其结构经1H NMR和LC-MS表征。