3-溴-4-甲氧基苯酚的制备

背景及概述

3-溴-4-甲氧基苯酚是合成新型医药、农药及染料的重要中间体。由于该类化合物在农药上可用于除草剂和杀虫剂的生产，具有用量少，毒性低、药效高等特点；在药物上具有可增强药品的药效、疗效高，持久性、口服性能好等特点。因此近年来我国加大了这类中间体的开发力度，本文简述3-溴-4-甲氧基苯酚的制备工艺[1] 。

制备

关于 3-溴-4-甲氧基苯酚的合成方法，目前在国内外公开发表的文章和专利中鲜有相关报道。本研究参考相关文献[1]，用邻甲氧基苯胺为原料，经混酸硝化得到 2-甲氧基-5-硝基苯胺，无须分离直接进行重氮化后溴代得到 2-甲氧基-5-硝基氯苯，经铁粉/乙酸还原，最后经重氮化酸性水解得到3-溴-4-甲氧基苯酚（图1），含量为99.83%（GC），总产率为 26.2%（摩尔分数，以邻甲氧基苯胺计）。

图1 3-溴-4-甲氧基苯酚的合成反应式

实验过程

2-甲氧基-5-硝基溴苯的合成

2 L 四颈瓶中加入如上所得硝化产物反应液，0～5 ℃滴加 NaNO2 （80.0 g，1.16 mol）的水溶液（160 mL），滴毕保温反应 30 min，有少量固体不溶物，所得的重氮液低温保存备用。另一 2 L 四颈瓶中加入 40%氢溴酸（500 mL）和Cu 粉（80.0 g，1.26 mol），升温至 80 ℃左右搅拌滴至上述所得的重氮盐溶液中。滴毕保温反应约 30 min后升温采用水蒸气蒸馏出粗品，水分器中收集到淡黄色油状物 160.0 g（0.56 mol），含量 97.3%（GC）。

3-溴-4-甲氧基苯胺的合成

投2-甲氧基-5-硝基溴苯的粗品 160.0 g，按文献[1]的方法制备，经水蒸气蒸馏得到3-溴-4-甲氧基苯胺的粗品为 125.0 g（0.49 mol），含量 98.2%（GC）。

3-溴-4-甲氧基苯酚的合成

1 L 四颈瓶中加入硫酸（98%，105 mL，2 mol）的水（ 500 mL）溶液和3-溴-4-甲氧基苯胺（102.5 g，0.40 mol），升温至 80 ℃左右保温约 0.5 h，降温至 0～5 ℃，慢慢滴加 NaNO2 （30.0 g，0.43 mol）的水溶液（60 mL），加完保温 0.5 h 备用，得到澄清透明的重氮液。另一 2 L 四颈瓶中加入硫酸（98%，105 mL，2mol）和水（110 mL），投入五水硫酸铜（100.0 g，0.40 mol）升温至 120 ℃左右在回流状态下滴加上述重氮液，加完后回流反应约 1 h，降至室温，静置分取油层，水层用甲苯萃取（100 mL×2），合并油层，用5%氢氧化钠水溶液调节溶液的pH值至＞11，静置分取水层，水层再用甲苯萃取（100 mL），用浓盐酸将合并油层的 pH 值调至强酸性，得黄色油状粗品 1 约 85 g，含量 96.4%（GC）。在 130～135℃/(10 kPa)时精馏该粗品，得冷却后为淡黄色块状结晶固体的成品 70.5 g（0.27 mol），mp.实测值为51.5～53.0 ℃，含量 99. 83%（GC）。

结论

在合成2-甲氧基-5-硝基溴苯的时候所得粗品可不经提纯直接用于下一步反应。GC 谱图中显示的少量杂质峰不再重复出现在粗品3-溴-4-甲氧基苯胺的 GC 谱图中。在合成3-溴-4-甲氧基苯胺的过程中，作者等曾使用过溶剂萃取后抽滤的办法提纯粗品，但由于细颗粒的铁泥和少量未反应完全的还原铁粉极易堵住滤纸，导致抽滤困难，后采用水蒸气蒸馏就可较容易得到3-溴-4-甲氧基苯胺的粗品了。

综上所述，通过实验证明了以邻甲氧基苯胺为原料，经硝化、重氮化、还原和水解制得农药、医药中间体 3-溴-4-甲氧基苯酚的方法是可行的，总产率为 26.2%（摩尔分数，以邻甲氧基苯胺计），产品的纯度可达 99.83%（GC）。产物结构通过了 MS 及1 H NMR 验证。

参考文献

[1] 马志军，徐丽红 . 三氟甲氧基苯、对氨基三氟甲氧基苯、对溴三氟甲氧基苯三种化合物的合成与研究 [J]. 有机氟工业， 2002 (4) ： 33-35.