3-溴-2-甲基苯甲酸在药物合成中的应用

3-溴-2-甲基苯甲酸，一种白色晶体，常温下为固体。常见的医药中间体，用于合成一些药物。

应用

Sonidegib Phosphate的合成

Sonidegib phosphate (XXIX)是诺华(Novartis)开发的一种口服生物可用的小分子平滑(SMO)受体拮抗剂，Sonidegib加入vismodegib作为可销售的BCC治疗药物。Vismodegib于2012年被批准为首创的SMO受体拮抗剂，是个获得FDA批准的Hedgehog信号通路靶向剂。

Sonidegib phosphate (XXIX)合成路线如下，228粗胺直接与3-溴-2-甲基苯甲酸(229)偶联形成酰胺键。^[1]

AB928 (etrumadenant) 的合成

AB928（etrumadenant）是腺苷A2a和A2b受体的选择性双拮抗剂，正在针对多种适应症的多项临床试验中研究。其结构的特征在于中央三唑附有嘧啶和吡啶环。John Hartung等人开发了一种高产钯催化溴苯甲酸氰化反应，以改善AB928（伊鲁马德南特）的合成路线。^[2]

JNJ-39319202的合成

Edward C. Lawson等人发现并合成哌嗪基-异吲哚啉酮（7）支架的的非肽尿紧张素-II（U-II）受体拮抗剂。这些结构类型与文献中报道的U-II受体拮抗剂系列不同。拮抗剂7a（JNJ-39319202）在基于大鼠和人细胞的功能测定中表现出个位数的纳摩尔效力，以及与人U-II受体的强结合。在高级药理学测试中，7a阻断了U-II在大鼠主动脉环测定中的体外作用和大鼠耳冲洗模型的体内作用。以3-溴-2-甲基苯甲酸为原料合成JNJ-39319202反应如下：^[3]

Nakiterpiosin中间体的合成：

Nakiterpiosin最初是作为一种抗小鼠白血病P388细胞的有效细胞毒化合物从海洋海绵中分离出来的(9)。此外，最近有研究表明，一种合成形式会导致NIH3T3小鼠成纤维细胞中初生纤毛的丢失，从而降低Hedgehog (Hh)信号通路。因此，nakiterpiosin被认为是一种Hh拮抗剂，可用于对抗Hh-dependent肿瘤。

Yoe Matsuyuki等人据报道一种简明扼要地合成功能化的CDE-三环结构，其将作为Nakiterpiosin的合成中间体。由市售3-溴-2-甲基苯甲酸分9个步骤合成反式二取代茚满酮，茚满酮的闭环复分解构建了反式融合的5/6元环体系。^[4]

人β肾上腺素受体的高亲和力功能荧光配体的合成

BI-167107是德国Boehringer Ingelheim公司开发出来的长效β2受体激动剂(long-acting β2 agonists, LABA)，其结构中含有苯并噁嗪酮母环和侧链胺基。2011年，美国斯坦福大学Kobilka教授领导的研究小组利用BI-167107同β2-AR的特异性亲合作用，在国际上首次得到了活化状态下β2-AR/G蛋白的络合物(即GPCR的受体/配体络合物)的高清晰度晶体结构。这一突破性研究成果为未来开发高效而专一的β2-AR类新药物提供了直接的结构生物学基础，这也是Kobilka教授获得2012年诺贝尔化学奖的重要原因之一。

Gyuzel Y. Mitronova等人以3-溴-2-甲基苯甲酸合成了一系列BI-167107的外消旋衍生物，如下图所示。合成BI-167107衍生物适用于光学显微镜的荧光βAR探针，其中各种接头和荧光配体连接到苯基环的位置3可用作光学显微镜的探针。^[5]

BMS-1001的合成

靶向PD-1/PD-L1免疫检查点的抗体在抗癌治疗中取得了惊人的成功。相比之下，到目前为止还没有报道过具有细胞活性的小分子。小分子能够缓解PD-1/PD-L1免疫检查点介导的Jurkat T淋巴细胞衰竭的证据。百时美施贵宝开发的两种优化的PD-1/PD-L1相互作用小分子抑制剂BMS-1001和BMS-1166与人PD-L1结合并阻断其与PD-1的相互作用。这些化合物对测试细胞系的毒性较低，并阻断可溶性PD-L1与细胞表面表达的PD-1的相互作用。

Mei Liu等人报道了以3-溴-2-甲基苯甲酸为原料，多步反应合成BMS-1001。^[6]

参考文献

[1] Flick, A. C.; Ding, H. X.; Leverett, C. A.; Kyne, R. E., Jr.; Liu, K. K.-C.; Fink, S. J.; O’Donnell, C. J. Synthetic Approaches to the New Drugs Approved During 2015. J. Med. Chem. 2017, 60, 6480-6515.

[2] Hartung, J., Wang, X., Song, Z. J., Chen, Y., Guo, F., & Li, Z. Pd-Catalyzed Cyanation of a Bromoaryl Carboxylate En Route to Etrumadenant: Robust Process with Low Catalyst Loading Enabled by Preactivation. Org. Process Res. Dev. 2022, 26(11), 3161-3165.

[3] Lawson, E.; Luci, D. K.; Ghosh, S.; Kinney, W. A.; Reynolds, C. H.; Smith, J.; Qi, C. E.; Wang, Y.; Minor, L. K.; Haertlein, B. J. J.; Parry, T.; Damiano, B. P.; Maryanoff, B. E. Nonpeptide Urotensin-II Receptor Antagonists: A New Ligand Class Based on Piperazino-Phthalimide and Piperazino-Isoindolinone Subunits. J. Med. Chem. 2009, 52, 7432– 7445.

[4] Matsuyuki, Y., Fukaya, K., & Urabe, D. RCM approach to the CDE-tricyclic structure of nakiterpiosin. Biosci. Biotech. Bioch. 2022, 86(7), 832-836.

[5] Mitronova, G. Y., Lukinavi?ius, G., Butkevich, A. N., Kohl, T., Belov, V. N., Lehnart, S. E., & Hell, S. W. High-affinity functional fluorescent ligands for human β-adrenoceptors. Sci. Rep. 2017, 7(1), 1-15.

[6] Liu, M., Zhang, Y., Guo, Y., Gao, J., Huang, W., & Dong, X. A comparative study of the recent most potent small-molecule PD-L1 inhibitors: what can we learn. Med. Chem. Res. 2021, 30, 1230-1239