N-alpha-芴甲氧羰基-N-epsilon-叔丁氧羰基-L-赖氨酸的制备及应用

赖氨酸用作医药化工中间体或原料，通常需要采用Fmoc或tBoc对α-氨基和ε-氨基进行正交保护。

制备^[1]

赖氨酸是人体和动物自身无法合成而又必需的氨基酸之一，广泛用于食品工业、饲料工业、医药工业和化学工业。如用作食品强化剂；用于饲料添加剂，改善动物肉质，提高产蛋率和产肉率，缩短饲养周期；用作抗肿瘤、抗细菌药物合成、天然产物全合成、杀虫剂合成、天然多肽和环肽合成的关键中间体或原料。赖氨酸在人类生命代谢中占有特别重要的地位，主要用于配制复合氨基酸制剂，特别是应用于高支链氨基酸输液及口服液等。近年来，随着赖氨酸的新功能的发现和应用，其用量猛增，年消耗量已达数十万吨。

赖氨酸用作医药化工中间体或原料，通常需要采用Fmoc或tBoc对α-氨基和ε-氨基进行正交保护。赖氨酸氨基正交保护常见方法有：1)N^α-9-芴甲氧羰基、N^ε-叔丁氧基羰基保护法；2)N^α-9-芴甲氧羰基、N^ε-[1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己亚基)乙基](Dde)保护法；3)N^α-9-芴甲氧羰基、N^ε-乙酰基保护法；4)N^α-叔丁氧基羰基、N^ε-乙酰基保护法；5)N^α-苯甲氧羰基、N^ε-叔丁氧基羰基保护法。上述正交保护赖氨酸的制备工艺是利用Cu或9-BBN为络合试剂对赖氨酸α-氨基和羧基进行络合，然后加入保护试剂对ε-氨基进行选择性保护，最后用脱铜试剂除去铜或用脱9-BBN试剂除去9-BBN，再利用其它保护试剂对α-氨基进行保护。

刘美艳以水-丙酮为反应溶剂，用五水硫酸铜对L-赖氨酸α-氨基和羧基进行络合保护，再在缚酸剂和催化剂碳酸氢钠作用下与二碳酸二叔丁酯(Boc酸酐)反应制得Nε-Boc保护的赖氨酸铜络合物。然后用脱铜试剂解释赖氨酸铜络合物α-氨基，以碳酸钠为催化剂、水-丙酮为反应溶剂，制备了N-alpha-芴甲氧羰基-N-epsilon-叔丁氧羰基-L-赖氨酸。合成路线如下：

主要试剂与反应条件：i.a)碳酸氢钠水溶液，五水硫酸铜，室温反应0.5h;；b)碳酸氢钠水溶液，Boc₂O，丙酮，室温反应12-24h；c)甲醇，室温反应6~12h；ii:a)碳酸钠水溶液，脱铜试剂3a-3d，丙酮，室温反应1~2h；b)碳酸钠水溶液，丙酮，Fmoc- Osu，室温反应2~20h。

在药物合成的应用

一种基于切伦科夫效应的酸响应纳米胶束的制备^[2]

中国药科大学孙晓莲等人公开了一种基于切伦科夫效应的酸响应纳米胶束及其制备方法和应用：其纳米胶束以焦脱镁叶绿酸a为光敏剂主体，同时修饰N,N-二异丙基氨、131I标记酪氨酸、聚乙二醇进行功能化并通过N-A1pha-芴甲氧羰基-N- Epsilon-叔丁氧羰基-L-赖氨酸连接。本发明制备了酸响应纳米胶束，其生物相容性好，能被动靶向到肿瘤部位，在正常组织中由于聚集诱导淬灭效应，其胶束光敏剂光动力性质被抑制，不具备光毒性；在肿瘤部位中该胶束响应分解，光动力性质恢复，通过光激发产生活性氧达到特异性杀伤肿瘤的目的，具备切伦科夫自发光，可以避免常规外源光光穿透能力有限的局限性，最终实现深层肿瘤.的选择性光动力治疗。

多西他赛和二十二碳六烯酸的偶联^[3]

多西他赛(Docetaxel, DTX)和二十二碳六烯酸(Docosahexaenoic acid, DHA)与合成的双功能化右旋糖酐(Dextran)通过化学偶联合成双药偶联物Dextran-DHA-DTX。该反应首先将叠氮赖氨酸和谷氨酸二甲酯盐酸盐同时与右旋糖酐连接生成含有叠氮基团以及负电性的功能化右旋糖酐；之后将DTX的7-OH以及10-0H进行保护，只裸露2'-OH唯一的反应位点；然后以N-alpha-芴甲氧羰基-N-epsilon-叔丁氧羰基_L-赖氨酸为起始氨基酸，通过保护、脱保护以及酰胺反应等反应连接其他氨基酸及DHA，使其与保护的DTX发生酯化反应，之后脱去7-OH和10-OH的保护，生成含有DTX和DHA的连接臂;最后将DHA-DTX-连接臂与功能化的右旋糖酐通过高效、专一的点击化学共价连接到一起，生成双药偶联物Dextran-DHA-DTX。合成路线如下：

参考文献

[1] 刘美艳, 曾佑林, 杨鹏彪,等. N^α-9-芴甲氧羰基-N^ε-叔丁氧基羰基-L-赖氨酸的合成研究[J]. 精细化工中间体, 2009, 39(5):4.

[2] 孙晓莲, 郭敬儒, 冯凯. 一种基于切伦科夫效应的酸响应纳米胶束及其制备方法和应用: 中国, CN113546042 A [P] 2021-14-15.

[3] 董鹏. 右旋糖酐-DHA-多西他赛偶联物的制备及其抗肿瘤活性研究[D]. 山东大学, 2022, 14-15.