FDA批准特利加压素用于肝肾综合征

晚期肝病患者由于有效循环血容量不足，肾脏血流量下降，内毒素血症，以及前列腺素减少等因素，可发生肝肾综合征（HRS），且与腹水显著相关。目前，HRS存活率较低，除肝肾移植外，尚无有效的干预手段。

2022年9月14日，特利加压素被FDA批准用于HRS，这是首个被批准用于治疗HRS的药物。此次获批与之前的一项随机双盲研究结果密切相关。本文将对该研究进行介绍，以飨读者。

研究设计

CONFIRM研究是在2016年7月13日~2019年7月24日期间开展的一项3期、多中心、多国（美国和加拿大）的随机双盲研究。

研究的纳入标准为①肝硬化和存在腹水；②肾功能快速恶化，其定义为血清肌酐水平＞2.25mg/dL，并在2周内血肌酐水平翻倍；③停用利尿剂后，血浆容量扩大伴白蛋白，并且48小时内肾功能无改善（血肌酐下降20%或＜2.25mg/dL）；④若患者条件允许，则在随机分组前应用米多君或奥曲肽；⑤患者年龄≥18岁。

研究的主要排除标准是①血清肌酐水平＞7.0mg/dL；②在随机分组后的2天内，进行了至少1次大容量（4L）穿刺；③脓毒症和/或失控的细菌感染；④休克；⑤使用/暴露于肾毒性药物；⑥蛋白尿＞500mg/d；⑦血尿或镜下血尿；⑧妊娠；⑨在4周内接受肾脏替代治疗（RRT）等。

纳入研究的患者分为2组，特利加压素组的患者注射特利加压素（0.85mg），对照组注射安慰剂(生理盐水)，2组患者每6h接受1次注射。

主要终点：HRS患者肾功能缓解率，其定义为连续2次血肌酐水平≤1.5mg/dL，其间隔时间至少2h，采样时间至少在给药24h后进行。次要终点为①血肌酐达标率：14d或出院后，患者血肌酐水平≤1.5mg/dL；②HRS逆转率：定义为30d后，患者不使用RRT；③全身炎症反应好转率：其定义为14d或出院后，患者全身炎症反应综合征（SIRS）是否好转；④HRS未复发率：15d或出院后证实HRS以出现恢复，且30d时患者未复发。

研究结果

共计纳入300例患者，其平均年龄（SD）为53.8（11.49），男性占比59.7%。特利加压素组在肾功能缓解率、血肌酐达标率、HRS逆转率、全身炎症反应好转率以及HRS未复发率方面优于对照组（表1）。

表1 CONFIRM的研究结果

基于该研究结果，特利加压素在美国的药品说明书进行了更新。在更新后的特利加压素说明书中，特利加压素适用于肾功能快速下降的HRS患者，但对于血肌酐水平＞5mg/dL的患者，特利加压素带来的获益受限。说明书中建议特利加压素的起始剂量为0.85mg/次，6h注射1次。第1~3d时，每次静注时间应＞2min。第4d后，使用剂量应根据血清肌酐水平调整剂量。

此外，特利加压素可能增加严重或致命的呼吸衰竭，血氧含量低的患者不推荐使用，且治疗期间建议进行血氧监测。由于特利加压素治疗可能导致部分组织缺血，因此可能会使患者不适合进行肝肾移植。妊娠期间使用该药可能对胎儿造成损害，有生育计划的妇女应谨慎考虑。

参考文献：

1.FDA Announcement.FDA approves treatment to improve kidney function in adults with hepatorenal syndrome. Link:https://www.fda.gov/drugs/news-events-human-drugs/fda-approves-treatment-improve-kidney-function-adults-hepatorenal-syndrome

2.Clinical Trails.gov. Study To Confirm Efficacy and Safety of Terlipressin in Hepatorenal Syndrome (HRS) Type 1. Link:https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02770716

3. FDA approved. Terlipressin Label and Prescribing Information. Link:https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2022/022231s000lbl.pdf