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罗美昔布的临床应用和适应症

发布日期:2019/3/4 13:55:37

背景及概述[1][2]

由诺华公司研发的新型高选择性环氧化酶-2 (COX-2)抑制剂罗美昔布(lumiracoxib)化学名为 2- [ (2-氯-6-氟苯基)氨基]-5-甲基苯乙酸,为非甾体抗炎药,主要用于治疗风湿性关节炎等疾病,于2005年在巴西成功上市。国内外有多篇文献报道了其合成路线。 从罗美昔布的分子结构上分析,其合成过程中有两个关键点需要解决,一是化合物二芳基胺结构 的构建,二是苯环上氨基邻位羧甲基的引入。对于后者,文献采用内酰胺中间体合成方法,很好地解决了羧甲基的引入问题;而对于前者的解决方案则有多种选择,但在减轻污染、简化生产条件、降低生产成本等方面还值得探讨。

制备[1]

使用碘甲苯(2)和 2-氯-6-氟乙酰苯胺(3)为原料,以碘化亚铜作催化剂、N,N′-二甲基乙二胺为配体和磷酸钠为酸吸收剂,经缩合反应生成的 N-(2-氯-6-氟苯基)-N-(4-甲基苯基)乙酰胺 (4)不经分离纯化,直接水解,高产率制备出罗美昔布重要中间体 N-(2-氯-6-氟苯基)对甲苯胺(5),由此合成的罗美昔布质量可靠。改进后的罗美昔布合成路线如下 :

步骤1:N-(2-氯-6-氟苯基)对甲苯胺(5)的制备

在干燥的烧瓶中通入氩气排空,加入21.8 g (0.1 mol)对碘甲苯、22.4 g(0.12 mol)2-氯-6-氟乙酰苯胺、0.96 g(0.005 mol)碘化亚铜、44.52 g(0.21 mol)磷酸钾、0.78 g(0.01 mol)N,N′-二甲基乙二胺 以及 100 mL 1,4- 二氧六环,加热回流,薄层检测至对碘甲苯基本消失(约 8 小时后),停止回流,冷却,抽滤,用溶剂洗涤滤渣,滤液重新置入烧瓶蒸发浓缩,回收溶剂;向烧瓶中加入 50 mL 异丙醇和 10 mL 50 %氢氧化钾水溶液与残留物混合,加热回流,并不断滴加上述碱溶液,保持 pH 为 11 ~ 12,直至 pH 值不再发生变化,继续回流 20 分钟,稍作冷却,趁热将烧瓶内容物倒入适量冰水中,待冰完全融化时,分出上层有机层,水层用乙酸乙酯萃取(30 mL ×2),合并有机相,用饱和食盐水洗涤,以无水硫酸镁干燥,滤去干燥剂,旋转减压蒸发,回收溶剂,得红棕色油状物(5)20.1 g,收率 84 %,含量 98.5 %(经 HPLC 测定)。 1 H NMR(DMSO-d6,δ):2.34 (s,3H,-CH3 ),6.70(d,2H,C2-H 和 C7-H),7.10(d,2H,C3-H 和 C5- H),7.31(d,1H,C4′-H),7.41(d,1H,C3′-H),7.78(s,1H,-NH-)。

步骤2:2-氯-N-(2-氯-6-氟苯基)-N-(4-甲基苯基)乙酰胺的制备

将 14.1g (0.06 mol)5 和 60 mL 甲苯加入到三颈烧瓶中,在搅拌状态下,滴加 10.2 g(0.09 mol)氯乙酰氯溶于150 mL 甲苯的溶液,10 分钟滴加完毕,升高温度至回流,将回流改为减压蒸馏装置,蒸出甲苯,残留物中加入 50 mL 甲苯与 4 mL 异丙醇的混合物,加热回流 1 小时后,减压蒸出溶剂,加入 60 mL 石油醚(沸程60 ~ 90 ℃)搅拌 10 分钟,用冰水浴冷却,使固体析出完全,抽滤,滤饼用冷的石油醚洗涤,抽干,真空干燥,得白色固体(6)17 g,收率 86.4 %,mp 79 ~ 80 ℃(文献[ 4] :mp 79 ~ 80 ℃)。

步骤3:1-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基-2,3-二氢吲哚-2- 酮(7)的制备

将15.75 g(0.05 mol)6 和研细的 9.35 g(0.65 mol)三氯化铝加入到三颈烧瓶中,通入氮气,油浴升温至 150 ℃,使其熔化,并在搅拌状态下,于该温度反应 4 小时,停止加热,移去油浴,冷却至 80 ℃左右,通过冷凝器缓缓加入 60 mL 甲苯,再加入 40 ℃ 左右的温水 80 mL,继续搅拌数分钟,当温度降至 40 ℃以下时,转移至分液漏斗,静置分层,取上层有机相,水层用甲苯萃取(15 mL ×2),合并有机相,依次用 1 mol L 碳酸钠水溶液和水洗涤,并用无水硫酸 镁干燥,滤去干燥剂,旋转蒸发回收溶剂,残留物用冷异丙醇洗涤,真空干燥,得红棕色固体(7)11.5 g,收率 83.5 %,mp 137 ~ 138 ℃(文献:mp 137.5 ~ 138.5 ℃)。

步骤4:罗美昔布的制备

将13.78 g (0.05 mol)7、95 %乙醇 100 mL、40 % 氢氧化钠溶液 13 mL 加入三颈烧瓶中,搅拌,加热回流3 小时,冷却至 40 ℃左右,加入 17 %盐酸调节 pH 至3 ~ 4,此时有大量固体析出,继续冷却,使固体析 完全,抽滤,滤饼用冷水洗涤后,用无水乙醇重结晶,真空干燥,得白色固体(1)11 g,收率 75 %,mp 153 ~ 154 ℃

临床应用和适应症[2]

本品系第二代非甾体抗炎药,临床主治骨关节炎、类风湿性关节炎等。

主要参考资料

[1] 罗美昔布的合成研究

[2] 罗美昔布的合成工艺改进