罗美昔布的临床应用和适应症

背景及概述^[1][2]

由诺华公司研发的新型高选择性环氧化酶-2 (COX-2)抑制剂罗美昔布(lumiracoxib)化学名为 2- [ (2-氯-6-氟苯基)氨基]-5-甲基苯乙酸，为非甾体抗炎药，主要用于治疗风湿性关节炎等疾病，于2005年在巴西成功上市。国内外有多篇文献报道了其合成路线。 从罗美昔布的分子结构上分析，其合成过程中有两个关键点需要解决，一是化合物二芳基胺结构 的构建，二是苯环上氨基邻位羧甲基的引入。对于后者，文献采用内酰胺中间体合成方法，很好地解决了羧甲基的引入问题；而对于前者的解决方案则有多种选择，但在减轻污染、简化生产条件、降低生产成本等方面还值得探讨。

制备^[1]

使用碘甲苯(2)和 2-氯-6-氟乙酰苯胺(3)为原料，以碘化亚铜作催化剂、N，N′-二甲基乙二胺为配体和磷酸钠为酸吸收剂，经缩合反应生成的 N-(2-氯-6-氟苯基)-N-(4-甲基苯基)乙酰胺 (4)不经分离纯化，直接水解，高产率制备出罗美昔布重要中间体 N-(2-氯-6-氟苯基)对甲苯胺(5)，由此合成的罗美昔布质量可靠。改进后的罗美昔布合成路线如下 ：

步骤1：N-(2-氯-6-氟苯基)对甲苯胺(5)的制备

在干燥的烧瓶中通入氩气排空，加入21.8 g (0.1 mol)对碘甲苯、22.4 g(0.12 mol)2-氯-6-氟乙酰苯胺、0.96 g(0.005 mol)碘化亚铜、44.52 g(0.21 mol)磷酸钾、0.78 g(0.01 mol)N，N′-二甲基乙二胺 以及 100 mL 1，4- 二氧六环，加热回流，薄层检测至对碘甲苯基本消失(约 8 小时后)，停止回流，冷却，抽滤，用溶剂洗涤滤渣，滤液重新置入烧瓶蒸发浓缩，回收溶剂；向烧瓶中加入 50 mL 异丙醇和 10 mL 50 %氢氧化钾水溶液与残留物混合，加热回流，并不断滴加上述碱溶液，保持 pH 为 11 ～ 12，直至 pH 值不再发生变化，继续回流 20 分钟，稍作冷却，趁热将烧瓶内容物倒入适量冰水中，待冰完全融化时，分出上层有机层，水层用乙酸乙酯萃取(30 mL ×2)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，以无水硫酸镁干燥，滤去干燥剂，旋转减压蒸发，回收溶剂，得红棕色油状物(5)20.1 g，收率 84 %，含量 98.5 %(经 HPLC 测定)。 1 H NMR(DMSO-d6，δ)：2.34 (s，3H，-CH3 )，6.70(d，2H，C2-H 和 C7-H)，7.10(d，2H，C3-H 和 C5- H)，7.31(d，1H，C4′-H)，7.41(d，1H，C3′-H)，7.78(s，1H，-NH-)。

步骤2：2-氯-N-(2-氯-6-氟苯基)-N-(4-甲基苯基)乙酰胺的制备

将 14.1g (0.06 mol)5 和 60 mL 甲苯加入到三颈烧瓶中，在搅拌状态下，滴加 10.2 g(0.09 mol)氯乙酰氯溶于150 mL 甲苯的溶液，10 分钟滴加完毕，升高温度至回流，将回流改为减压蒸馏装置，蒸出甲苯，残留物中加入 50 mL 甲苯与 4 mL 异丙醇的混合物，加热回流 1 小时后，减压蒸出溶剂，加入 60 mL 石油醚(沸程60 ～ 90 ℃)搅拌 10 分钟，用冰水浴冷却，使固体析出完全，抽滤，滤饼用冷的石油醚洗涤，抽干，真空干燥，得白色固体(6)17 g，收率 86.4 %，mp 79 ～ 80 ℃(文献[ 4] ：mp 79 ～ 80 ℃)。

步骤3：1-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基-2，3-二氢吲哚-2- 酮(7)的制备

将15.75 g(0.05 mol)6 和研细的 9.35 g(0.65 mol)三氯化铝加入到三颈烧瓶中，通入氮气，油浴升温至 150 ℃，使其熔化，并在搅拌状态下，于该温度反应 4 小时，停止加热，移去油浴，冷却至 80 ℃左右，通过冷凝器缓缓加入 60 mL 甲苯，再加入 40 ℃ 左右的温水 80 mL，继续搅拌数分钟，当温度降至 40 ℃以下时，转移至分液漏斗，静置分层，取上层有机相，水层用甲苯萃取(15 mL ×2)，合并有机相，依次用 1 mol L 碳酸钠水溶液和水洗涤，并用无水硫酸 镁干燥，滤去干燥剂，旋转蒸发回收溶剂，残留物用冷异丙醇洗涤，真空干燥，得红棕色固体(7)11.5 g，收率 83.5 %，mp 137 ～ 138 ℃(文献：mp 137.5 ～ 138.5 ℃)。

步骤4：罗美昔布的制备

将13.78 g (0.05 mol)7、95 %乙醇 100 mL、40 % 氢氧化钠溶液 13 mL 加入三颈烧瓶中，搅拌，加热回流3 小时，冷却至 40 ℃左右，加入 17 %盐酸调节 pH 至3 ～ 4，此时有大量固体析出，继续冷却，使固体析 完全，抽滤，滤饼用冷水洗涤后，用无水乙醇重结晶，真空干燥，得白色固体(1)11 g，收率 75 %，mp 153 ～ 154 ℃。

临床应用和适应症^[2]

本品系第二代非甾体抗炎药，临床主治骨关节炎、类风湿性关节炎等。

主要参考资料

[1] 罗美昔布的合成研究

[2] 罗美昔布的合成工艺改进