4-氨基-1-(4-C-叠氮基-2-脱氧-2-氟-BETA-D-呋喃阿拉伯糖基)-2(1H)-嘧啶酮的制备

简介

4-氨基-1-(4-C-叠氮基-2-脱氧-2-氟-BETA-D-呋喃阿拉伯糖基)-2(1H)-嘧啶酮是重要的新型杂环类有机中间体，其还是重要的工业原料，广泛应用于医药、农药、染料等行业。此外，该类化合物在合成药物方面具有其他基团或官能团不可替代的作用，因此在医药研究中是一个热点领域。

合成

图1 4-氨基-1-(4-C-叠氮基-2-脱氧-2-氟-BETA-D-呋喃阿拉伯糖基)-2(1H)-嘧啶酮的合成路线[1]。

在5分钟内向溶液中滴加4-氯苯基二氯磷酸盐（0.20 mL，1.22 mmol），在无水吡啶（15 mL）中的1-（4′-叠氮基-2′-脱氧-3′，5′-O-二苯甲酰基-2′-氟-α-D-阿拉伯呋喃基）（0.40 g，0.815 mmol）和1H-四唑（0.17 g，2.45 mmol）的冰水浴中冷却。搅拌5分钟后，将反应混合物加热至室温。5小时后，在减压下将反应混合物蒸发至干。将残留物溶解在CH2Cl2中。用饱和NaHCO3水溶液和水洗涤残留物。干燥残留物（4Å分子筛）。在减压下将残留物蒸发至干。在室温下，用0.5M氨在1，4-二恶烷（40mL）中处理残留物5.5小时。在减压下将溶液蒸发至干。在室温下用甲醇（55mL）中的饱和NH3处理残留物15小时。在减压下将混合物蒸发至干。通过硅胶柱色谱法[在MeOH（0.5%）、MeOH（19.5%）、CH2Cl2（80%）中的饱和NH3]纯化残留物得到标题化合物4-氨基-1-(4-C-叠氮基-2-脱氧-2-氟-BETA-D-呋喃阿拉伯糖基)-2(1H)-嘧啶酮。合成路线如图1所示。

图2 4-氨基-1-(4-C-叠氮基-2-脱氧-2-氟-BETA-D-呋喃阿拉伯糖基)-2(1H)-嘧啶酮的合成路线。

在冰水浴中冷却1-（2'-脱氧-2'-氟-b-D-阿拉伯呋喃基）尿嘧啶（6.54 mmol）和吡啶（7 mL）在无水CH3CN（142 mL）中的悬浮液。加入碘（2.00克，7.88毫摩尔）和三苯基膦（2.23克，8.50毫摩尔）。将反应混合物在0°C下搅拌30分钟。在室温下搅拌24小时后，在冰水浴上冷却反应混合物。向反应混合物中加入更多的碘（0.40克，1.58毫摩尔）和三苯基膦（0.45克，1.71毫摩尔）。将反应混合物在室温下再搅拌41小时。在减压下将反应混合物浓缩至体积的1/4。用CH2Cl2（200 mL）稀释反应混合物。在饱和NaHCO3水溶液中用0.5M Na2S2O3洗涤反应混合物。用CH2Cl2（3 x 50 mL）洗涤水层。干燥合并的有机层（Na2SO4）。用活性炭处理组合的有机层。通过硅藻土过滤组合的有机层。用CH2Cl2（200mL）洗涤滤饼，然后用甲苯共沸蒸馏滤液。通过色谱法（1-5%MeOH在CH2Cl2中）纯化产物得到标题化合物4-氨基-1-(4-C-叠氮基-2-脱氧-2-氟-BETA-D-呋喃阿拉伯糖基)-2(1H)-嘧啶酮。

参考文献

[1] Smith, David B.; et al. The Design, Synthesis, and Antiviral Activity of Monofluoro and Difluoro Analogues of 4'-Azidocytidine against Hepatitis C Virus Replication: The Discovery of 4'-Azido-2'-deoxy-2'-fluorocytidine and 4'-Azido-2'-dideoxy-2',2'-difluorocytidine. Journal of Medicinal Chemistry (2009), 52(9), 2971-2978.