考比替尼（Cobimetinib）：合成路线概述

考比替尼是由罗氏公司研发的一款口服靶向药，是一种MAPK细胞外信号调节激酶（MEK）的可逆抑制剂。2015年获得美国食品和药物管理局（FDA）批准上市，可选择性阻断MEK蛋白的活性，从而阻断其下游的信号通路传导。

药物路线

• 化合物38和化合物39，在LDA条件下，选择性进行SNAr反应，得到化合物40

• 酸制备酰氟得到化合物41

• 化合物41和化合物47反应，得到酰胺42

• 脱Boc得到API

其中化合物47的合成路线如下

• 化合物43和N-Boc哌啶，正丁基锂条件，得到化合物44，收率非常低

• 拆分，得到化合物45（基于羟基进行拆分，用的不多），收率很低

• 解离手性酯，得到化合物46

• 脱Cbz得到化合物47

生产路线

• 重点在于手性侧链的合成改进

• 手性化合物48在LDA条件下，氰基的α-位和化合物49反应，得到化合物50

• 氰基硼氢化钠开环，得到化合物51

• 脱Boc得到化合物52

• 酰氯和仲胺进行酰化，得到化合物53

• 氢化还原，去除类苄基得到54

• 最后LDA条件，经SNAr反应引入化合物39得到API

其他路线

• 化合物49和2-溴吡啶，在正丁基锂条件下反应，得到化合物55

• 盐酸脱Boc后，上三氟乙酰基得到化合物56

• 二氧化铂还原吡啶环得到化合物57

• 上Boc脱三氟乙酰基得到化合物59

• 和化合物60进行酰化得到化合物42

• 手性拆分得到单一构型

• 最后脱Boc可得API

（接近最后步骤拆分，多次轮换保护基，不是工艺的理想选择）

大多数路线都是采用共性化合物49为其中一个底物，下述路线，则是构建四元环策略

• (S)-2-pipecolic acid为底物，经四步反应得到化合物61

• 分别是制备酰氯，引入氰基，氰基酯化和上Boc

• 甲醇钠条件下，和硝基甲烷作用，得到化合物62

• 硼氢化钠还原硝基得到化合物63

• 关四元环得到化合物47

• 最后和上述化合物40进行酸胺缩合得到API