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正丙胺的应用

发布日期:2019/3/4 9:44:44

背景及概述[1][2]

正丙胺为无色液体,有强烈氨的气味。碱性,有强刺激性,可能引起皮肤过敏。其化学性质活泼,有碱性及亲核性,可成盐,发生烷基化缩合等反应,与乙胺类似。LD500.57g/kg(大白鼠口服)。制法:由丙醛还原氨化,或丙腈催化氢化而得。用途:作溶剂,用于有机合成。

应用[2-5]

正丙胺、二正丙胺、三正丙胺是重要的精细化学品中间体,用于合成农药、医药、染料、石油添加剂、除碳剂、乳化剂等。其中二正丙胺用于新型除草剂安磺灵、氟乐灵等的合成。三正丙用于手性抗组胺新药左旋西替利嗪和全氟化人造血浆的合成。随着农业、制药业的发展,对正丙胺的需求量逐渐增多。其应用举例如下:

1.制备咪鲜胺中间体

所述咪鲜胺中间体为N-[2-(2,4,6-三氯苯氧基)乙基]-N-正丙胺,所述的方法为:式Ⅱ所示的2-(2,4,6-三氯苯氧基)氯乙烷和正丙胺以乙醇为溶剂,在催化剂Pd/γ-Al2O3的作用下,加热至回流下反应,TLC跟踪检测至反应完全,反应液后处理得到N-[2-(2,4,6-三氯苯氧基)乙基]-N-正丙胺,所述式Ⅱ所示的2-(2,4,6-三氯苯氧基)氯乙烷和正丙胺的物质的量之比为1∶2~6;所述催化剂Pd/γ-Al2O3中Pd的负载量是1~2wt%。本发明采用乙醇为溶剂,Pd/γ-Al2O3做催化剂,大大缩短反应时间,由原来的反应2天缩短为8小时。并且原料的转化率达到100%,产物收率高达96%,纯度提高。

2.制备马西替坦中间体正丙胺基磺酰胺

马西替坦(macitentan)是由瑞士Actelion Pharm研发的一种口服的ETA和ETB双 重拮抗剂。2013年10月被FDA批准用于治疗肺动脉高压、肺纤维化等疾病。其商品名为 Opsumit,化学名为N-[5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧基]乙氧基]-4-嘧啶基]- N'-丙基磺酰胺。商品自上市以来,其有效性、安全性和耐受性均表现良好,市场前景看好。制备方法包括:以正丙胺和磺酰氯为起始原料,三乙胺为缚酸剂,通过两步反应制备正丙胺基磺酰胺粗品,经过后处理蒸馏得到所述正丙胺基磺酰胺。

3.制备丙基硝基胍

丙基硝基胍是一种重要的有机化合物,不仅可作为单质炸药用于不敏感混合炸药 和低易损发射药等武器装备,还可以作为药物中间体用于抗菌、抗病毒等医药的合成。

该法以硝基胍和正丙胺为原料,包括如下步骤:将蒸馏水加入反应瓶中,再依次加入硝基胍和正丙胺进行反应,反应温度30℃60℃,反应时间1h~4h,用无机酸调节反应体系pH值1~6,过滤、重结晶得丙基硝基胍。其中硝基胍、正丙胺、水的质量比为1:0.3~0.6:5~20,重结晶溶剂为有机溶剂。本发明是为了解决丙基硝基胍制备过程反应步骤多、原材料种类多、成本高、收率低等问题。主要用于丙基硝基胍的制备。

4.制备普瑞巴林中间体

普瑞巴林(Pregabalin)是3-氨甲基-5-甲基己酸的具有药理活性的S型异构体,是美国Pfizer公司研发的GABA(γ-氨基丁酸)受体拮抗剂,具有对癫痫发作的剂量依赖性保护作用。普瑞巴林是神经递质GABA的一种类似物,通过抑制CNS电压依赖性钙通道α2-σ亚基蛋白而起抗癫痫作用,同时具有良好的脂溶性能通过血脑屏障,在临床试验中显示出较好的抗癫痫治疗效果。

2004年首次在英国上市,临床用于治疗糖尿病引起的神经痛、带状疱疹后神经痛以及成年患者局部不全性癫痫发作的辅助治疗,是首个获得FDA批准用于治疗2种以上神经性疼痛的药物,该药给药次数少,不良反应小。制备方法包括:氰基乙酰胺和异戊醛在催化剂一正丙胺的作用下,进行酰化反应得到3-异丁基戊二酸,所述酰化反应的温度控制在35-40℃;向所得的3-异丁基戊二酸中加入脱水剂乙酸酐,使其脱水环化,即得普瑞巴林中间体3-异丁基戊二酸酐。

5.制备甲酸丙胺

制备方法包括:甲酸丙胺盐的制备原理是酸碱中和,利用摩尔数量计算出制备甲酸丙胺盐时所需要的甲酸和正丙胺的质量分别是175.2g和200g,在制备时称取的甲酸的量为176g,使正丙胺完全反应,使甲酸在反应完后剩余,由于反应剧烈产生白烟,应在冰水浴中使甲酸应逐滴加入,使反应温度控制在0~10℃,制得甲酸丙胺盐,然后在旋蒸仪上进行旋蒸,将温度控制在65-75℃以下,尽量将溶液中的水和杂质蒸出,然后,放入真空干燥箱中48-80h,除掉剩余的水。

制备[6]

采用正丙醇在氢气气氛条件和过渡催化剂P 的存在下催化氨化合成正丙胺:

主要参考资料

[1] 化合物词典

[2] CN201010198949.9咪鲜胺中间体的合成方法

[3] CN201710461525.9一种马西替坦中间体的制备方法

[4] CN201711294005.X 一种丙基硝基胍的制备方法

[5] CN201810814033.8 一种普瑞巴林中间体的制备方法

[6] 正丙胺合成工艺研究

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