巴洛沙韦酯的作用与合成

巴洛沙韦酯，商品名：Xofluza，是由日本盐野义制药研发的一种选择性抑制病毒帽依赖核酸内切酶的新型抗流感药物。

作用

巴洛沙韦酯是近二十年来具有最新作用机制的抗流感病毒药物。 它通过选择性抑制流感病毒帽状结构依赖性内切酶发挥抗甲型和乙型流感病毒作用。该药物于2018 年 2 月在日本获得批准，主要用于治疗 12 岁及以上患者的甲型和乙型流感病毒感染。

生物活性

作为一种前药，巴洛沙韦酯在体内可迅速转化为其活性形式巴洛沙韦酸。该剂型延长了血浆半衰期（平均 49-91 小时），使单剂量治疗不 复杂的流感成为可能。它在急性流感中显示出强大的抗病毒活性，包括所有已知类型的流感（A、B、C 和 D）以及有可能引起大流行的禽流感和猪流感病毒。FDA 于 2018 年 10 月批准巴洛沙韦酯用于年龄在 12 岁以上、体重在 40 公斤以上、 发病 48 小时内出现的无并发症流感患者。2021 年 4 月 29 日，获 NMPA 批准在国内上市。这是 FDA 在过去 20 年里批准的首个具有新机制的抗流感药物。

合成方法

基于巴洛沙韦酯的文献调研，该药物主要涉及 3-(苄氧基)-4-氧代 -4H-吡喃-2-羧酸、7-(苄氧基)-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]恶嗪基[3,4-c]吡 啶基[2,1-f] [1,2,4]三嗪-6,8-二酮和中间体 11 三个片段的合成。

专利 WO2019/196891A1 报道[43]的化合物 1-R 的最初合成工艺有 10 步。 以吗啉酮（13）为起始原料，经 Alloc 保护，DIBAL-H 还原和甲基化得到 3-甲氧 基吗啉-4-羧酸烯丙酯（16）；再以 3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸（5）为原料，经乙基化，氨基保护和酸性条件下脱保护得到 1-氨基-3-(苄氧基)-4-氧代-1,4-二氢 吡啶-2-羧酸乙酯（19），进而与 16 反应生成 3-((3-(苄氧基)-2-(乙氧基羰基)-4-氧代 哌啶-1-基)氨基)吗啉-4-羧酸烯丙基（20），之后在钯催化剂的作用下环合得到消旋 中间体 10。消旋体 10 经 R-四氢呋喃-2-羧酸手性拆分得到两个非对映异构体（22A 和 22B），通过选择性结晶得到 R 构型的 1-R。1-R 与 7,8-二氟-6,11-二苯并[b,e]噻 吩并-11-醇（11）进行偶联，再脱保护得到巴洛沙韦酸，最后酯化生成终产物巴洛 沙韦酯（图1）。

图1 专利 WO2019/196891A1 报道路线