吡咯咪唑的制备方法

背景及概述^[1]

吡咯咪唑又叫1-[(4-氯苯基)甲基]-2-(吡咯烷-1-基甲基)苯并咪唑，克立咪唑。具有抗组胺作用，具有中等度的镇静作用及明显的止痒作用。最新研究表明其具有抗丙型肝炎病毒的作用。本品能延长心房肌有效不应期，有治疗房扑的报道。副作用少见。

制备^[1]

步骤1

一般/典型程序：N1-（4-氯苄基）苯-1,2-二胺的合成：

碳酸钾（16g，116mmol，1.33当量）和1-（溴甲基）-4-氯苯（10g，49mmol，将0.66当量）加入到苯-1,2-二胺（7.9g，73.1mmol，1.00当量）的甲醇（30mL）溶液中。将所得溶液在环境温度下搅拌约16小时。过滤溶液以除去任何固体后，将滤液真空浓缩，并将得到的残余物用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/石油醚（1：5））纯化。 N1-（4-氯苄基）苯-1,2-二胺，得到标题产物，为黄色固体（4g，产率= 23％）。 LC-MS：m/z = 233/235（MH）⁺。

步骤2. 1-（4-氯苄基）-2-（氯甲基）-1H-苯并[d]咪唑的合成：

将2-氯乙酸（1.89g，20mmol，2.00当量）加入到N1-的溶液中（4 -氯苄基）苯-1,2-二胺（2.33g，10mmol，1.00当量）在6N氯化氢（20mL）中的溶液。将所得溶液在约130℃下搅拌约2小时，然后加入水（20mL）。通过添加碳酸钾将溶液的pH值调节至7。用乙酸乙酯（2×30mL）进行标准萃取后处理后，通过硅胶柱色谱法（乙酸乙酯/石油醚（1：5））纯化得到的粗残余物，得到标题产物，为白色固体（2g，产率= 69％）。 LC-MS：m/z = 291/293（MH）⁺。

步骤3：1-（4-氯苄基）-2-（吡咯烷-1-基甲基）-1H-苯并[d]咪唑（克立咪唑）的合成

将碳酸钾（220mg，1.59mmol，2.00当量），吡咯烷（113mg，1.59mmol，2.00当量）和碘化钾（催化剂）加入到1-（4-氯苄基）-2-（氯甲基）-1H-苯并[d]咪唑（250mg，0.86mmol，1.00当量）在乙腈（10mL）的溶液中。将所得溶液在环境温度下搅拌约16小时。过滤溶液以除去任何固体后，将滤液真空浓缩，并将得到的残余物用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/石油醚（1：1））纯化，得到标题产物，为白色固体（0.14 g，产率= 49％）。 LC-MS：m/z = 326/328（MH）⁺。 ¹ H NMR（300MHz，CDCl₃）：7.78-7.80（m，1H），7.22-7.30（m，5H），7.05-7.07（d，2H），5.58（s，2H），3.90（s，2H），2.60（brs，4H），1.77（brs，4H）。

主要参考资料

[1] From PCT Int. Appl., 2010118286, 14 Oct 2010