对氟硝基苯的合成

简介

对氟硝基苯是制备医药、农药、燃料等的重要中间体，其广泛被应用于各个领域。其中新型，高效，广谱抗菌药诺氟沙星也是以它为主要起始原料和的，其用量很大。因此，合成方法受到人们的普遍关注[1]。

合成

图1 对氟硝基苯的合成路线[2]。

在23°C下，向甲苯（0.35 mL）中的苯酚（0.020 mmol，1.0当量）中加入CsF（6.1 mg，0.040 mmol、2.0当量）、二苯基锌（0.88 mg，0.0080 mmol，0.20当量）和N，N'-1，3-双（2，6-二异丙基苯基）-2，2-二氟咪唑（B）（10.5 mg，0.0240 mmol，1.20当量）。将反应混合物在80℃下在密封瓶中搅拌20小时，然后冷却至23℃。向反应混合物中加入3-硝基氟苯（2.00μL，0.0188 mmol）。通过比较3-硝基氟苯（-112.0 ppm）的19F NMR（375 MHz，丙酮，23°C）共振积分来确定产率。对氟硝基苯，产率：>99%。合成路线如图1所示。

方法二：将反应混合物在23°C的密封瓶中搅拌30分钟。将反应混合物在80°C的密封瓶中搅拌3小时。将反应混合物冷却至23℃。通过硅藻土垫过滤反应混合物，用CH2Cl2（3 x 2 mL）洗脱。真空浓缩滤液。通过硅胶色谱纯化残留物，用己烷/EtOAc 20:1（v/v）洗脱得到对氟硝基苯，产率：>99%。合成路线如图1所示。

图2 对氟硝基苯的合成路线。

将2.36 g（15.0 mmol）对氯硝基苯、1.31 g（22.5 mmol）由Wako Pure Chemical Industries，Ltd.通过喷雾干燥方法生产的氟化钾（相当于MQn的化合物）、0.55 g（0.75 mmol，在氮气氛下加入10.4克无水二甲基亚砜（以下简称DMSO），该化合物是磷腈化合物，已在100℃下通过循环干燥氮气充分干燥。在搅拌的同时，在约10分钟内将该悬浮液加热至150℃。然后，30分钟后、1小时后、3小时后和6小时后，从反应混合物中取出少量样品，并与实施例1类似地通过气相色谱法进行定量分析。结果发现，对应于每个反应时间的对氟硝基苯的产率分别为33%、50%、83%和98%。之后，将反应混合物冷却至室温，通过过滤分离不溶性固体。将这些固体用10ml甲苯洗涤两次，并将洗涤物与母层混合。用50ml水洗涤该溶液3次后，用硫酸钠干燥有机相，然后减压蒸馏除去甲苯。结果，得到1.87g几乎纯的对氟硝基苯作为油性物质。合成路线如图2所示。

参考文献

[1] 解卫宇, 对氟硝基苯工业化技术. 浙江省,浙江解氏新材料股份有限公司,2018-12-04.

[2] Nobori, Tadahito; et al. Process for producing substituted aromatic compound. By:  World Intellectual Property Organization, WO2001081274 A1 2001-11-01.