阿加曲班在连续性肾脏替代治疗(CRRT)中的应用

连续性肾脏替代治疗（CRRT）是指一组体外血液净化的治疗技术，是所有连续、缓慢清除水分和溶质治疗方式的总称，是采用每天进行24h或接近24h的一种连续血液净化疗法，替代受损肾脏功能。抗凝剂的使用是CRRT的一个重要组成部分，也是影响疗效的一个重要因素，只有进行合理的使用抗凝剂才能保障CRRT的顺利实施，提高治疗的效果。抗凝的目的是尽量减轻滤器膜和血路对凝血系统的激活，长时间维持滤器和血路有效性；尽量减少全身出血的发生率，抗凝作用局限在体外循环。

作为抗凝剂，普通肝素（unfractionated heparin，UFH）已得到广泛的应用。但UFH的局限性在于：抗凝效果存在高度的个体差异性，不能有效地与血凝块中的凝血酶结合，特别是可以出现肝素诱导的血小板减少（heparin-induced thrombocytopenia， HIT），后者可出现血栓栓塞，致UFH应用的安全性降低。低分子肝素诱导HIT的发生率相对UFH较低，但仍有一定发生率，且低分子肝素主要通过肾脏代谢，对于肾功能衰竭的患者下机后残留半衰期延长，从而可能增加出血风险。因此对于曾诊断过HIT或合并明显出血性疾病的患者，肝素或低分子肝素是相对禁忌的。阿加曲班具有高选择性，它只抑制凝血酶及其相关的凝血过程，对相关的丝氨酸蛋白酶（胰蛋白酶，凝血因子 X，血浆酶和激肽释放酶）几乎没有影响，而且半衰期短，血浆清除迅速，适合于有明显出血倾向的患者。

阿加曲班的药理作用

阿加曲班是一种合成的单价小分子直接凝血酶抑制剂，可选择性地与凝血酶的催化位点进行可逆性地结合，从而发挥竞争性的抑制作用，抑制凝血酶催化或介导的反应并且激活天然的抗凝剂——PC，从而发挥其药理学作用。与肝素和其他直接凝血酶抑制剂不同的是阿加曲班可抑制血凝块中的凝血酶。

阿加曲班与HIT

肝素-血小板因子4（PF4）抗体与HIT发生相关。肝素-PF4抗体与肝素-PF4形成的复合物可激活血小板，导致血小板破坏和促进血栓形成微粒的释放，后者促进凝血酶的产生并导致高凝状态。阿加曲班不会诱导产生肝素-PF4抗体，也不会与其发生反应。以前认为有HIT病史但不能检测到肝素-PF4抗体的患者再次使用肝素时其HIT发生率较低。然而，即使检测该抗体的ELISA方法具有高度的敏感性，虽然为阴性结果，其抗体滴度可能是接近于而没超过厂家所设定的阳性结果的界定值，临床上发现抗体滴度仅为界定值33%检测结果阴性的HIT疑似病例最终发展为HIT，阿加曲班治疗HIT是有效而安全的，可替代肝素进行抗凝，基于此两点，对于有HIT病史而没有检测出肝素-PF4抗体的患者，需要紧急抗凝时使用阿加曲班可能是比较明智的选择。FDA已经批准阿加曲班用于预防和治疗HIT患者的血栓形成。

阿加曲班在CRRT中的应用

2012年版KDIGO AKI临床指南推荐，对于罹患HIT患者，应停用所有肝素，推荐使用直接凝血酶抑制剂（如阿加曲班或Xa因子抑制剂（如达那肝素或磺达肝癸钠），而不应使用其他抗凝措施（1A）；对于没有严重肝功能衰竭的HIT患者，我们建议使用阿加曲班而非其他凝血酶或Xa因子抑制剂（2C）。

阿加曲班的应用范围

（1）明确的活动性出血性疾病及明显的出血倾向的患者；

（2）APTT、PT、INR值明显延长的患者；

（3）合并HIT的患者；

（4）先天性、后天性抗凝血酶Ⅲ活性在50%以下的患者。