硫光气在合成中的应用

硫光气是一类重要的有机合成原料，广泛应用于农药和医药合成。

硫光气在合成中的应用

雷西纳德的合成

商品名Zurampic，是首个上市的尿酸转运蛋白1抑制剂，临床主要与黄嘌呤氧化酶抑制剂(如别嘌醇、非布司他)联用，用于治疗痛风相关的高尿酸血症。合成路线如下

4-环丙基-1-萘胺⑵)盐酸盐与硫光气在二氯甲烷和水的两相体系中反应得1-环丙基萘-4-基异硫氰酸酯(3)，3与甲酰腓加成环合得4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇(4)，4再与溴乙酸甲酯在丙酮/水的混合溶剂中反应得2-[[4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]乙酸甲酯(5)，5再经N-溴代丁二酰亚胺溴代和氢氧化钠水解得雷西纳德，总收率52%（以2盐酸盐计)。^[1]

利拉萘酯合成

商品名为Zefnart利拉萘酯是新一代抗真菌药物，为角鲨烯环氧化酶抑制剂和细胞壁合成抑制剂，通过抑制真菌细胞的三十碳六烯、环氧化反应，抑制细胞膜中麦角固醇的合成而发挥其抗真菌的作用。临床上主要用于足体癣、股癣等皮肤真菌感染。合成路线如下：

以2 6-二氯吡啶为起始原料，经醚化胺化、氢氧化钠和硫光气硫酰化，最后缩合反应合成利拉萘酯，总收率82%。^[2]

阿帕鲁胺的合成

阿帕鲁胺是由美国强生公司开发的新一代雄激素受体抑制剂，用于去势抵抗性前列腺癌的治疗。合成路线如下：

2-羟基-3-三氟甲基吡啶(2)和65%硝酸在60%硫酸中反应得2-羟基-3-三氟甲基-5-硝基吡啶(3)，3在1,2-二氯乙烷中与三溴化磷和液溴经溴代反应得2-溴-3-三氟甲基-5-硝基吡啶(4)，4与氰化亚铜反应得2-氰基-3-三氟甲基-5-硝基吡啶(5)，铁粉还原硝基得2-氰基-3-三氟甲基-5-氨基吡啶(6)；2-氟-4-硝基苯甲酸(7)经酰胺化和硝基还原后，再与环丁酮和氰化钠反应得N-甲基-2-氟-4-(1-氰基环丁胺基)苯甲酰胺(11)。化合物11、6与硫光气经“一锅法”环合制得阿帕鲁胺(1)，总收率50.2%(以7计)，纯度99.96%。^[3]

硫光气法合成异硫氰酸酯

异硫氰酸酯及其衍生物是一类重要的有机合成中间体，用于合成多种含氮、含硫、或含氧等杂环化合物，广泛应用于农药、医药、精细化工等领域。

硫光气法是由Stanley和Wolf首先提出，用取代芳香胺化合物与硫代光气反应生成芳基异硫氰酸酯的合成方法。1976年，Goddard等采用此方法，将2-氟-4-氯苯胺、氯仿和冰混合于反应瓶中，滴加硫光气15min左右，在室温下搅拌过夜。然后用氯仿萃取水相，分离出有机相得到黄色油状液体产物，成功合成了2-氟-4-氯芳基异硫氰酸酯，收率达70%左右。^[4]

硫光气法合成绕丹宁

2-硫代噻唑烷-4-酮，俗名绕丹宁，又称绕丹酸，具有广泛的药理活性，已成为药物化学的优势骨架而被广泛用于新药分子化学骨架的构建。

硫光气合成路线由相应的氨基化合物与硫光气反应得到异硫氰酸酯，并在三乙胺的作下与巯基乙酸反应生成二硫代氨基甲酸盐，在盐酸的参与下反应回流合成绕丹宁环，反应如图：^[5]

氟噻乙草酯的合成

(Fluthiacet-methyl)是由日本组合化学公司研制、先正达公司近年开发的酰亚胺类除草剂，具有超高效、广谱、安全等特点，是一个适应绿色农业要求的农药新品种。合成路线如下：

以5-氨基-2-氯-4-氟苯硫基乙酸甲酯(II)为起始原料，经图1所示的3步反应来合成I，首先，II与硫光气反应生成4-氯-2氟-5-(甲氧羰基甲硫基)苯基异硫氰酸酯(Ⅲ)；化合物与六氢哒嗪(V)缩合制得1-{[4-氯-2-氟-5- (甲氧羰基甲硫基)苯胺基]硫代羰基}六氢哒嗪(IV)，化合物IV关环合成I。^[6]

恩杂鲁胺的合成

恩杂鲁胺是首个上市的第二代非甾体雄激素受体拮抗剂，用于治疗已扩散或复发的去势抵抗性前列腺癌。随着恩杂鲁胺在前列腺癌治疗中的广泛应用及其对雄激素受体高表达的乳腺癌具有潜在治疗效果的发现。合成路线如下：

α-取代苯氨基异丁酸甲酯(7)与4在二甲亚砜(DMSO) /醋酸异丙酯(IPAc)混合溶液中环合生成1(图3)。其中，化合物4可由4-氨基2三氟甲基苯甲腈(14)与硫光气(CSCl2)在正庚烷/水混合溶液中反应制得(图3)。该合成路线原料易得，反应条件温和，易于操作，总收率高达51%。^[7]

参考文献

[1] 邹磊, 刘育, 姚凯. 等. 雷西纳德的合成[J]. 中国医药工业杂志, 2017, 48(4): 488-491.

[2] 石庆东, 杨志和, 李卫民. 等. 利拉萘酯合成工艺改进[J]. 广州化工, 2010, 38(7): 129-130.

[3] 魏德康, 平晓晴, 彭嘉娟. 等. 阿帕鲁胺的合成工艺改进[J]. 中国医药工业杂志, 2018, 49(4): 440-444.

[4] 胡俊锋, 刘静姿. 芳基异硫氰酸酯的合成与应用[J]. 合成材料老化与应用, 2015, 44(2): 109-118.

[5] 全旺, 安万凯, 李准. 等. 绕丹宁衍生物的合成方法和生物活性研究[J]. 河南科学, 2019, 37(3): 361-368.

[6] 杜晓华, 许响生, 刘海辉. 等. 超高效除草剂氟噻乙草酯的清洁生产工艺[J]. 化工学报, 2004, 55(12): 2072-2075.

[7] 孟祥国, 庞欣仪, 郁思杰. 等. 恩杂鲁胺的合成进展[J]. 中国药物化学杂志, 2022, 32(5): 399-406.