Batimastat (MMP抑制剂)

背景^[1][2][3]

Batimastat (MMP抑制剂)（INN/USAN，代号为BB-94）是一种抗癌药物，属于称为血管生成抑制剂的药物家族。它通过模拟天然MMPI肽充当基质金属蛋白酶抑制剂（MMPI）。Batimastat是个进入临床试验的MMPI。阶段试验的批结果出现在1994年。该药物达到第三阶段，但从未上市;主要是因为它不能口服给药（与新的和化学相似的MMPI marimastat相反），并注入腹膜引起腹膜炎。

金属蛋白酶抑制剂是细胞抑制剂的的基质金属蛋白酶蛋白酶（MMPs）。MMPs属于锌依赖性中性内肽酶家族。这些酶具有分解结缔组织的能力。MMPs的表达在各种病理条件下增加，如炎性病症，代谢性骨病，癌症侵袭，转移和血管生成。疾病的例子是牙周炎，肝炎，肾小球肾炎，动脉粥样硬化，肺气肿，哮喘，皮肤和皮肤光老化的自身免疫性疾病，类风湿性关节炎，骨关节炎，多发性硬化症，阿尔茨海默病，慢性溃疡，子宫复旧，角膜上皮缺陷，骨吸收和肿瘤进展和转移。

由于MMPs在病理条件中的作用，MMP的抑制剂可能具有治疗潜力。其他几种蛋白质具有相似的抑制作用，但没有一种有效（netrins，procollagen C-末端蛋白酶增强子（PCPE），诱导富含半胱氨酸的蛋白质与Kazal基序（RECK）和组织因子途径抑制剂（TFPI-2））。他们可能还有其他尚未充分表征的生物活动。

MMP抑制剂可以广泛地细分为非合成的（例如内源的）或合成的。已经鉴定了几种有效的MMP抑制剂，包括羟基酸盐，硫醇，氨基甲酰基膦酸盐，羟基脲，肼，β-内酰胺，方酸和含氮配体。MMP抑制剂是螯合剂。该抑制剂与酶活性中心的锌结合，从而阻断其活性。其他抑制剂机制是可能的。α2-巨球蛋白（α2M）是一种蛋白酶抑制剂，可抑制活化的MMPs。

α2M和MMP形成能够使MMP失活的复合物。MMPs与相关的细胞表面或结合到细胞外基质以防止它们扩散路程和下属的小区的控制保持MMP。抑制MMP活性的一种机制是通过从其受体中去除酶。金盐结合的重金属部位不同形式的含锌活性中心，其抑制它们的活性。通过结合底物上的切割位点（例如儿茶素）可以降低MMP活性。

大多数MMP抑制剂的两个分子特征是亲和力的原因。一种是与锌离子相互作用的螯合部分，另一种是疏水的从催化位点延伸到金属蛋白酶的S1'口袋（P1'组）。MMPs'的结构差异主要在S1'侧，通过修饰P1'基团，可以产生抑制剂选择性。Ilomastat和batimastat是在患者中测试的前两种MMP抑制剂。这些都是基于异羟肟酸酯的MMP抑制剂并且具有相似的总体结构。

基于异羟肟酸酯的MMP抑制剂在肿瘤细胞中显示出优异的抗癌活性，但这些化合物的临床性能令人失望。导致这种失望的一个因素是它们是许多MMP亚型的广谱抑制剂，在许多情况下它们也可以抑制ADAM蛋白酶家族的成员。当他们在患者中进行测试时，他们在许多患者中诱导了剂量限制性肌肉和骨骼疼痛。只有当MMP抑制剂的结构可以调整以赋予选择性和消除毒性时，它们才能在癌症化学疗法中实现临床效果。

研究应用^[4]

Batimastat (MMP抑制剂)用于胶质瘤U87细胞侵袭生长研究，研究方法胶质瘤自身可分泌基质金属蛋白酶-2和基质金属蛋白酶-9,其主要作用是降解细胞外基质,达到侵袭的目的。转化生长因子-β1(TGF-β1)和前列腺素E2(PGE2)可分别经不同的途径促使基质金属蛋白酶表达增加,本实验通过对比研究,转化生长因子-β1抑制剂和前列腺素E2受体拮抗剂联合作用阻断二者的作用路径,减少细胞表达基质金属蛋白酶,从而更有效的降低细胞侵袭性。

方法:1.MMT法测试细胞存活率变化;2.Transwell实验测试细胞侵袭能力的变化;3.明胶酶谱法测试MMPs活性变化;4.统计学:分析数据利用SPSS23.0统计软件。计量类型的资料,若服从正态分布,则采用均数、标准差表示;三组和三组以上的计量资料的组间比较采用单因素方差分析,多重比较采用LSD。检验水准α为0.05,p<0.05,有统计学意义。

结论:1.SB525334及Batimastat可以降低U87细胞的存活率并能有效降低U87细胞的侵袭力。2.SB525334及Batimastat可以降低基质金属蛋白酶的活性。

参考文献

[1] Rothenberg,M.L.;Nelson,A.R.;Hande,K.R.(1999)."New Drugs on the Horizon:Matrix Metalloproteinase Inhibitors".Stem Cells.17(4):237–240.doi:10.1002/stem.170237.PMID 10437989.

[2] Coussens,L.M.(2002)."Matrix Metalloproteinase Inhibitors and Cancer--Trials and Tribulations".Science.295(5564):2387–2392.doi:10.1126/science.1067100.ISSN 0036-8075.PMID 11923519.

[3] Noel Vinay Thomas;Se Kwon Kim(2010)."Metalloproteinase Inhibitors Stts and Scope from Marine Organisms".Biochemistry Research International.2010:845975.doi:10.1155/2010/845975.PMC 3004377.PMID 21197102.

[4] SB525334联合Batimastat对胶质瘤U87细胞侵袭生长的影响[D].李明明.山西医科大学2018