2-溴吡啶的合成方法

简介

2-溴吡啶主要用于有机合成，在医药工业中用于合成心脏病类药双异丙吡胺（磷酸丙吡胺）等。其作为丙吡胺药物合成的中间体，研究其合成方法对于提高合成产品质量，减少副产物含量具有重要意义[1]。

合成

图1 2-溴吡啶的合成路线[2]。

在0°C下，将卤素取代的杂芳族N-氧化物1（单氧化物为0.02摩尔，二氧化物为0.01摩尔）分批添加到上述制备的钛（O）试剂的搅拌浆料中。将反应混合物在室温下搅拌15分钟，然后用水（50mL）和25%氨溶液（50ml）分解。混合物用乙醚（5x50mL）萃取或用CHCl3连续萃取：有机层干燥（MgSO4）并蒸发。残余物在硅胶上进行Hashchromalography或再结晶，得到纯产物2-溴吡啶。产率：97%。合成路线如图1所示。

图2 2-溴吡啶的合成路线。

将羟基吡啶（10.5 mmol）、吡啶（12.1 mmol）和溶剂（MeCN、甲苯或MTBE）添加到配有隔膜、氮气入口适配器和热电偶的三颈圆底烧瓶中。在5°C下冷却反应混合物。通过注射器滴加Tf2O（11.57 mmol），保持内部温度低于25°C。在室温下搅拌所得反应混合物1小时。在反应混合物中加入一份LiBr（52.6 mmol），然后在10分钟内滴加酸（11.57 mmol，HCl或TfOH），保持内部温度低于40°C。在室温下搅拌反应混合物1至18小时。用水和甲苯稀释反应混合物。在5°C下冷却反应混合物。加入NaOH（10M）至pH值为10。分离得到的有机层。用5%硫代硫酸钠、1M NaOH和盐水洗涤所得有机层。干燥有机层（与甲苯共沸）。浓缩有机层得到纯产物2-溴吡啶。产率：90%。合成路线如图2所示。

图3 2-溴吡啶的合成路线。

MoO2Cl2（dmf）2催化的吡啶N-氧化物1与PPh3的脱氧向吡啶N-氧化物（3mmol）和PPh3（812mg，3.1mmol）在分析级THF（5mL）中的溶液中加入MoO2Cl（dmf）2（10.3mg，0，03mmol），并将所得溶液回流搅拌。通过GC-MS或1H NMR光谱监测还原的完成。对于化合物1a-f、1n和1o，通过减压蒸馏纯化反应混合物，得到纯吡啶。4-硝基吡啶（2k）通过柱色谱纯化。另一方面，对于1g-j、1l和1m，用EtOAc（5mL）处理反应混合物，并用HCl（1m）（2X10mL）萃取。水层用NaOH中和并用Et2O（3 X 10mL）萃取。用Na2SO4干燥有机提取物，减压蒸发溶剂，得到纯2-溴吡啶产品2g，产率87%。合成路线如图3所示。

参考文献

[1] 徐道明,卜孝祥,胡晖.2-溴吡啶的合成技术[J].安徽化工,2022,48(02):78-79.

[2] Kokatla, Hari Prasad; Thomson, Paul F.; Bae, Suyeal; Doddi, Venkata Ramana. Reduction of Amine N-Oxides by Diboron Reagents. Journal of Organic Chemistry (2011), 76(19), 7842-7848.