6-氯吲哚在合成中的应用

吲哚被称为“杂环之王”，是自然界中分布最广的杂环化合物之一，其骨架不仅在生物系统和药物研究方面具有重要应用，而且在食品、染料、香料、农药及荧光探针等领域也广泛应用。此外吲哚与许多受体之间都存在较强的亲和力，被称为“优势结构”。6-氯吲哚在合成药物中间体方面有广泛的应用。

合成中的应用

6-氯吲哚释放的自灭菌聚合物膜传感器

中国科学院烟台海岸带研究所杨翠云等人研究发现6-氯吲哚能明显抑制细菌附着的数量，并破坏细菌的细胞结构。对藻细胞生长的EC₅₀值计算结果同样显示6-Chloroindole，6-Chlorooxindole，Gramine能明显抑制藻细胞的生长并优于常见杀藻剂硫酸铜。这些结果显示吲哚类物质对细菌和硅藻的生长均有很好的抑制效应，很多优于硫酸铜，吲哚类衍生物有潜力开发成为高效防污剂。^[1]

基于上述原理，Tianjia Jiang等人提出了一种基于抗菌有机剂释放的聚合物膜传感器自灭菌策略，以防止海洋生物污染。一种固体接触聚合物膜钙离子选择性电极（Ca）2+-ISE） 被选为型号传感器。6-胆吲哚（6-Cl吲哚）由于其潜在的抗菌活性和环境友好性而被用作杀菌剂。掺杂了6-Cl吲哚的增塑聚合物膜对从海水中收集的细菌细胞具有显着改善的抗菌活性，并有效防止传感器表面形成生物膜，该传感器在人工海水中保持45天时可以保持改进的抗菌活性，表明膜电极具有高度稳定的抗菌性能。此外，6-Cl吲哚掺杂的Ca²⁺-ISE在暴露于相当浓缩的细菌悬浮液后没有显着的分析性能损失（∼109每毫升菌落形成单位（CFU mL–1））7 天。所提出的抗菌剂释放方法可以扩展到开发基于聚合物膜的海洋传感器，该传感器具有稳定的生物污染抵抗细菌定植能力。^[2]

4’,6-二眯基-2-苯基吲哚二盐酸盐的合成

4’,6-二眯基-2-苯基吲哚二盐酸盐(4’,6-Diamidino-2-phenylindoledihydrochloride,简称DAPI，CAS:28718-90-3)，是一种重要的荧光染料。其常用于细胞凋亡检测，对细胞染色后用荧光显微镜观察或流式细胞仪检测，也用于普通细胞核染色及某些特定情况下的双链DNA染色。4’,6-二眯基-2-苯基吲哚二盐酸盐可穿透细胞膜与细胞核双链DNA结合发挥标记作用，产生比自身强20多倍荧光，对双链DNA的染色灵敏度要比经典染色剂溴化乙啶高很多倍。其对细胞染色后在显微镜下看显蓝色荧光细胞,荧光效率几乎为100%，且对活细胞无毒副作用。

张军等人以6-氯吲哚为原料，与甲酰胺在反应溶剂和催化剂作用下反应制备得到6-氰基吲哚；然后与4-取代的苯甲腈在第二催化剂作用下反应得到6-氰基-2-(4’-氰基苯基)吲哚；接着和含取代基的醇在第三催化剂作用下反应，得到4’, 6-二(甲亚胺酸含取代基酯)-2-苯基吲哚二盐酸盐；最后直接继续与氯化铵反应得到4’, 6-二眯基-2-苯基吲哚二盐酸盐。^[3]

hV1a拮抗剂RO5028442的合成

Hasane Ratni等人通过化学基因组学方法合成出一系列加压素1a（hV1a）受体拮抗剂。小鼠V1a活性的初步优化提供了合适的工具化合物，其显示出V1a介导的体内中心效应。该新系列通过平行合成进一步优化，重点是平衡亲脂性，以实现强大的水溶性，同时避免P-gp介导的外排。这些努力导致了高效和选择性脑渗透性hV1a拮抗剂RO5028442（8）的发现，适用于自闭症患者的人体临床研究。脑渗透V1a拮抗剂可能具有抗抑郁和抗焦虑特性，以及通过调节社会大脑的亲社会作用。重要的是，这种化合物不要阻断V2和催产素受体，以避免外周副作用并抵消催产素的亲社会作用。^[4]

在合成RO5028442（8）时，以6-氯吲哚为初始原料合成关键中间体，中间体可以在后期进行修饰得到RO5028442的类似物。

天然产物Inducamides C的合成

诱导胺C(125)(是从海洋来源的链霉菌SNC-109-M3中分离出来的氯化生物碱。SNC-109-M3具有RNA聚合酶(RNAP) β亚基的化学诱导突变，该天然产物由色氨酸部分耦合到修饰的水杨酸单元组成。诱导酰胺C含有一种不同寻常的羧酸七元环系。诱导胺C(125)显示对NSCLC细胞株HCC44有中度细胞毒性。

Ardalan Ali Nabi 从6-氯吲哚(290)经过铱催化的三硼化-双原deboronation序列得到4-硼吲哚292。氧化水解和o -烷基化得到4-异丙氧基-6-氯吲哚(308)，随后利用β-C(sp3)-H芳基化方法在良好的对映体过剩中转化为关键色氨酸352。352与氯水杨酸372的偶联提供了377，在Lewis酸介导的脱烷基化之后，接着是酯水解，得到了内酯化前体379。有趣的是，edc介导的内酯化使由C4-OH(红色箭头)引起的oxepinoindole 380参与了环化，而不是由C15-OH(蓝色箭头)引起的苯并恶西平125参与了环化。^[5]

发光液体聚（6-氯吲哚）的合成

聚吲哚（PIN）及其衍生物作为一种典型的导电聚合物，因其相当好的热稳定性、优异的蓝色光致发光性能、稳定的导电性、稳定的氧化还原活性和快速可切换的电致变色能力而备受关注，可用于电致变色器件，超级电容器，电池，防腐涂层，电催化/催化和传感器。聚（6-氯吲哚）是PIN的一种衍生物。聚（6-氯吲哚）由于氯取代基而具有其独特的性能。

Cheng Yao等人采用长链质子酸CH3 CH3(CH2)8C6H4(OCH2-CH2)10SO3H (NPES)作为P6CIn聚合过程中的表面活性剂和掺杂剂。在乙醇/水混溶溶剂中进行化学氧化聚合制备了液体状聚（6-氯吲哚）（L-P6CIn）。NPES掺杂的L-P6CIn具有很高的可加工性，在室温或接近室温时表现出类似液体的行为，无需任何溶剂，并且可以溶解在各种溶剂中。此外，它具有良好的蓝色光致发光性能，在室温下电导率可达2s/m。^[6]

参考文献

[1] Yang, C., Yu, Y., Sun, W., Xia, C. Indole derivatives inhibited the formation of bacterial biofilm and modulated Ca2+ efflux in diatom. Mar pollut bull,2014, 88(1-2), 62-69.

[2] Jiang, T. J.; Qi, L. B.; Hou, C.; Fang, S. T.; Qin, W. Self-sterilizing polymeric membrane sensors based on 6-chloroindole release for prevention of marine biofouling. Anal. Chem. 2020, 92, 12132– 12136.

[3]张军, 顾扬, 邹增龙. 4’,6-二腺基-2-苯基咧噪二盐酸盐的制备方法: 中国, CN113024437[P]. 2021-06-25.

[4] Ratni, H.; Rogers-Evans, M.; Bissantz, C.; Grundschober, C.; Moreau, J.-L.; Schuler, F.; Fischer, H.; Sanchez, R. A.; Schnider, P. Discovery of highly selective brain-penetrant vasopressin 1a antagonists for the potential treatment of Autism via a chemogenomic and scaffold hopping approach. J. Med. Chem. 2015, 58, 2275– 2289.

[5] Nabi, A. A. (2020). Synthetic Studies Towards Inducamide C and Breitfussin B (Doctoral dissertation, ResearchSpace@ Auckland).

[6]Yao, C., Song, Y., Lu, Y., Gao, Z., Yang, Q., Xiong, C. A liquid-like poly (6-chloroindole) with monodisperse core–shell structure and efficient luminescence. Ionics,2021, 27, 4097-4104.