醋酸甲脒在药物合成中的应用及合成方法

醋酸甲脒，分子式为[NH=CH-NH3⁺] [^-OOCCH3]，分子量为104.1，白色结晶，熔点162～164℃。其合成原理是在Pd/C催化剂作用下，氰胺在HAc溶液中加氢生成醋酸甲脒。醋酸甲脒主要用作医药中间体，也可用于合成具有生物活性的抗肿瘤药物。

在药物合成中的应用

醋酸甲脒主要用作医药中间体，也可用于合成具有生物活性的抗肿瘤药物，或通过吡咯的胺基化合成吡咯并三嗪的同族元素核酸嘌呤。此外，醋酸甲脒还可合成抗真菌药物环已六肽、三氯嘧啶、预防和治疗肿瘤的新药喹唑啉基尿素，也可用作过硼酸盐漂白中的催化剂。还可用于抗真菌活性的叠氮基树脂、抗真菌的氮醇脂酶、植物保护剂和氯化羟甲基嘧啶等重要嘧啶術生物的合成，具有广泛的发展前景和应用价值。^[1]

抗肿瘤新药布立尼布的合成

布立尼布(brivanib , BMS-540215)由Bristol-My-ers Squibb公司研发，是一种具有口服生物活性的血管内皮生长因子受体(VEGFR)和纤维母细胞生长因子受体(FGFR)激酶的选择性双重抑制剂。临床前研究显示，brivanib可减少VEGFR-2受体酪氨酸激酶磷酸化，促进细胞调亡，降低微血管密度，抑制肿瘤细胞增殖，对人的肝细胞系和多种人类肝癌异种移植模型的生长均有明显抑制作用。

孙敏等人以3-甲基-1H-吡咯-2, 4-二甲酸乙酯为原料，经N-氨基化，醋酸甲脒环合，格氏反应，氧化重排，乙酰化，卤化，亲核取代，脱保护和亲核取代反应制得布立尼布。^[2]

阿法替尼的合成

阿法替尼(Afatinib)。阿法替尼二马来酸盐商品名为Gilotrif，也可称阿法替尼片，阿法替尼是它的游离碱。Gilotrif是由德国勃林格殷格翰制药公司开发的一种多靶点小分子药物，适用于表皮生长因子(EGFR)外显子19缺失或外显子21 (L858R)置换突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗及HER2阳性的晚期乳腺癌患者。

涂远彪等以4-氟-2-氨基苯甲酸和醋酸甲脒为起始原料，经合环、硝化、氯代、缩合、硝基还原，再经缩合、Wittig-hornor反应制得阿法替尼，并进行合成工艺优化。阿法替尼的总收率达44.5%。^[3]

4-哌嗪基-6, 7-二甲氧基喹唑啉的合成

4-哌嗪基-6,7-二甲氧基喹唑啉是合成6,7-二甲氧基-4-哌嗪喹唑啉类衍生物的重要中间体。6,7-二甲氧基-4-哌嗪喹唑啉类衍生物对血小板衍生生长因子受体(PDGFR)具有抑制性，从而表现出能抑制多种癌细胞，而对正常细胞没有损伤。

刘海彬等人以4,5-二甲氧基-2-氨基苯甲酸和醋酸甲脒为起始原料，经环化、氯化和取代反应合成了4-哌嗪基-6,7-二甲氧基喹唑啉(3)，总收率为61%。^[4]

4-喹唑酮的合成

4-喹唑酮(4(3H)-Quinazolone)又称为4-羟基喹唑啉、喹唑啉-4-酮,喹唑啉酮，CAS号:491 -36-1。该化合物是抗心律失常药常咯啉(Pyrozoline)的中间体，还是杀螨剂喹螨醚(Fenazaquin)的中间体，在抗癌药物艾代拉利司(Idelalisib)、抗真菌药物阿巴康唑(Albaconazole)等药物中也都含有4-喹唑酮结构。

安莹莹报道一种将2-氨基苯甲酸乙酯和过量的醋酸甲脒在甲氧基乙醇中的溶液反应一步生成4-喹唑酮：^[5]

合成方法^[1]

1、甲脒亚磺酸通过二氧化硫的分离来合成醋酸甲眯

这是早在1974年就报道过的在实验室合成的方法。

然后将甲脒亚磺酸在醋酸溶液中回流，分离出二氧化硫制得醋酸甲脒。

Havel等人发现这个反应中对于二氧化硫的分离取决于R-基团的碳原子数，二氧化硫的产量从62%-100%，因此，从这一方面讲用这种方法将得不到纯净的醋酸甲脒。

2、用硫脲与Raney -Ni在NHC存在下去硫来合成醋酸甲脒

1952年Brown用Raney-Ni作催化剂，在NH4Cl存在下去掉硫脲中的硫合成了醋酸甲脒。

因为此过程有盐酸产生，所以这种方法特别适合于生产甲脒氯化物，但是不适合于甲脒醋酸盐的合成。

3、通过把NH3，导入原甲酸三乙酯和冰醋酸的混合物中来生成醋酸甲脒

Taylor等人早在1973年就发现，把NH3导入原甲酸三乙酯和冰醋酸的混合物中能够生成醋酸甲脒。

此反应的温度在72~1159C，醋酸甲脒的产率达84%~100%。因为原甲酸三乙酯的成本很高，所以这种合成醋酸甲脒的方法是相当昂贵的。而且此反应必须用气态的NH3，考虑到特别的安全和环保措施，这条合成路线比较只适合在实验室进行。但目前国内工业上生产大多还是采用此方法。

4、通过催化或电化的方法在Ni上用H2还原氰胺来合成醋酸甲脒

Trumpler等人发现氰胺与H2分子在很细而且分散的Ni.上通过电化学方法氢化能生成醋酸甲脒。这种电化学还原的方法，可能使得中间形成的甲脒盐没有被分离而导致反应速度降低，再者Ni和商业上普通的Ni催化剂在相应的水状的溶剂中部分分解，导致强烈的染色，使反应产物含有Ni盐而不纯，因此，这种方法不适合生产纯的醋酸甲脒盐。

参考文献

[1] 周阳, 陈先明, 赵帆. 醋酸甲脒的应用及合成方法研究进展[J]. 化工中间体, 2004, 1: 35-36.

[2] 孙敏, 宗在伟, 孙焕亮. 抗肿瘤新药布立尼布的合成[J]. 中国新药杂志, 2012, 21(17): 2065-2068.

[3] 涂远彪, 王敏, 孙超. 等. 抗肿瘤药物阿法替尼的合成及工艺优化[J]. 化学试剂, 2016, 38( 8), 795-799.

[4] 刘海彬, 吕萍, 潘宁宁. 等. 4-哌嗪基-6, 7-二甲氧基喹唑啉的合成研究[J]. 精细化工中间体, 2011(12), 41(6): 18-20.

[5] 安莹莹, 陈震. 4-喹唑酮的合成研究进展[J]. 山东化工, 2018 , 47(04) :45 -46, 49.