N-甲基哌嗪的合成工艺介绍

简介

N-甲基哌嗪”是氧氟沙星、左氟沙星类原料药生产过程中必不可缺少的一种原料，在生产过程中这种物质常与“二甲基亚砜”等溶剂混合作为中间原料使用。N-甲基哌嗪属于弱碱，在水溶液中用强酸滴定突跃点不显著，也难以掌握滴定终点。但是如果用冰乙酸做溶剂，可以使得N-甲基哌嗪”碱性相对增强，再加乙酐除去溶剂和样品中水分，用结晶紫做指示剂，高氯酸滴定液滴定至蓝绿色，从而使在水中不能进行完全的滴定反应能够顺利进行[1]。

合成

图1 N-甲基哌嗪的合成路线[2]。

将磺酰胺7（0.306g，1mmol）溶解于2mL干燥THF中，并向该溶液中加入Cs2CO3（1.025g，3.25mmol），然后按照上述方法处理PS硫代苯酚（0.56g树脂，2mmol/g负载，1.12mmol）。将小瓶密封并插入Discover系统（来自CEM）的空腔中。将混合物在80°C和250 psi内压下照射3个循环，每次1分钟。冷却后，打开小瓶，添加额外的树脂（0.56 g），关闭小瓶，然后在80°C和250 psi内压下进行3次额外的循环，每次循环1分钟。冷却后，打开小瓶，过滤内容物，用THF和CH2Cl2洗涤固体。收集溶剂并蒸发，得到化合物N-甲基哌嗪，产率92%。合成路线如图1所示。

图2 N-甲基哌嗪的合成路线。

在配备有机械搅拌器和蒸馏柱（l＝200mm，Ö＝15mm）的100ml反应器中加入34.02g（0.5mol）咪唑。将反应器加热至170°C。一旦达到170°C，DMC以9g的速度逐渐加入反应器。h-1（0.1摩尔·h-1）。甲醇和过量的DMC在蒸馏塔末端取出，以保持反应温度恒定在170°C。反应后，通过蒸馏纯化得到N-甲基哌嗪，产率29%。bp（°C）:146；1H NMR（200 MHz，CDCl3）δ（ppm）：1.46（s，1H）、2.26（s、3H）、2.37（s、4H）、2.88（t，J=2.4 Hz，4H）；13C NMR（50 MHz，CDCl3）δ（ppm）：46.1、46.7、56.5。合成路线如图2所示。

参考文献

[1] 韦红映,安建华.一种化工中间体中N-甲基哌嗪含量检测方法[J].化工设计通讯,2017,43(10):183-184.

[2] Dey, Subhakar; et al. Preparation of active esters of N-substituted piperazine acetic acids, including isotopically enriched versions. United States, US20050148771 A1 2005-07-07.