盐酸赖氨酸的说明书

背景及概述^[1][2]

赖氨酸(lysine)属碱性氨基酸，分子中含两个氨基，为人体必需的八大氨基酸之一，在维持人体氮平衡的八种必需氨基酸中特别重要；它是合成大脑神经再生性细胞和核蛋白以及血红蛋白等重要蛋白质的必需氨基酸，能促进发育、增强免疫功能，并有提高中枢神经组织功能的作用。由于赖氨酸属碱性氨基酸，所以其稳定的存在形式均以盐酸盐的形式存在。

赖氨酸是肽激素和辅酶的前身物之一，它能促进体内丙酮酸的代谢，使其进一步氧化生成乙酰辅酶A，利于神经组织中的乙酰胆碱(ACh)合成，促进神经递质的代谢而兴奋神经中枢。赖氨酸有极强的透过血脑屏障的功能，可直接进入脑组织中，帮助神经组织的修复，还能影响呼吸链，并具有抗组织缺氧的功能，从而可以改善脑组织缺氧的状况。

国外药物盐酸赖氨酸有500mg胶囊或片剂，常用于治疗单纯胞疹。我国广西南宁邕江制药厂研制的L-赖氨酸盐酸盐注射液作为治疗颅脑损伤、慢性脑缺血等疾病的药物已在我国上市，为2001年医药类国家重点新产品。但是盐酸赖氨酸注射液是盐酸赖氨酸的灭菌水溶液，其注射液的稳定性受外界的环境影响比较大，尤其注射液的颜色受环境影响更大。

结构

​用法用量^[3]

成人一次3.0g（以盐酸赖氨酸计），一日1次，用生理盐水或5%葡萄糖注射液250ml稀释后，缓慢静脉滴注，20次为一个疗程，或遵医嘱。

药理作用及应用^[3]

L-赖氨酸是人体8种必需氨基酸之一，能促进人体发育、增强免疫功能，并提高中枢神经组织功能的作用。用于治疗颅脑外伤、慢性脑组织缺血、缺氧性疾病的脑保护剂。

不良反应^[3]

少数患者出现轻度胃肠不适。

注意事项^[3]

1、如发现瓶身有裂纹出现者，则不可使用。
2、肾功能不全者慎用。
3、急性缺血性脑血管病患者慎用。
4、使用本品期间，如出现任何不良事件和/或不良反应，请咨询医生。
5、同时使用其他药品，请告知医生。
6、请放置于儿童不能够触及的地方。

制备 ^[1，4]

方法1：一种从盐酸赖氨酸发酵液中提取盐酸赖氨酸的方法，具体包含以下 步骤：

步骤(1)：取盐酸赖氨酸发酵液，其中固含量为22％，pH值为6.8，盐酸赖氨酸含量 15g/100mL。将所述盐酸赖氨酸发酵液采用微孔陶瓷膜进行过滤，得微滤液和膜浓相；所述陶瓷膜孔径为0.05μm；所述微孔陶瓷膜进口压力为0.2MPa，出口压力为 0.1MPa，膜通量为50LMH。

步骤(2)：将所述微滤液采用粉末活性炭进行脱色，得脱色液；所述活性炭添加量为微滤液的0.001g/mL，脱色处理温度为60℃，时间为30min。

步骤(3)：将上述脱色液浓真空浓度，真空度为-0.08MPa，温度为60℃，真空浓缩至固含量为70％，得浓缩液。将上述浓缩液调节pH值至4.0。将上述浓缩液降温至50℃，向浓缩 中加入1％(m/m)的盐酸赖氨酸晶种，养晶2h后，以1℃/h的降温速率降至40℃；然后以3 ℃/h的降温速率降至10℃，得晶浆液。将所述晶浆液离心分离，将离心后的湿晶体用水洗涤，然后用高效沸腾床50℃烘干，得盐酸赖氨酸晶体。

步骤(4)：将步骤(1)所得膜浓相与步骤(3)所得结晶母液合并后真空浓缩，真空度在-0.08MPa，浓缩温度为65℃，真空浓缩至固含量30％(m/m)后喷雾干燥，得盐酸赖氨酸混合物。

方法2：一种L-盐酸赖氨酸的生产工艺，包括如下步骤：

1）溶解：在1500L溶解罐中通过水管放入1400L的纯净水，开动搅拌器进行搅动，然后，投入500公斤的盐酸赖氨酸粗品，升温至70℃进行溶解后，加入50公斤的活性炭，在90℃的条件下保温15分钟；

2）过滤：在过滤器中铺好滤纸、滤袋，打开结晶罐真空，减压过滤将滤液抽滤至结晶罐中；

3）离心、洗涤：开动结晶罐搅拌，冷却水降温至罐内8℃，离心机甩滤1小时，用10公斤95%乙醇洗涤，晶体甩干，母液抽回到溶解罐中，待下批继续投料用；

4）干燥：将结晶出离心机后，装入干燥器中，真空度状态干燥，真空度不得高于-0.06MPa，湿品进入干燥器后，温度升至90℃需要2.5小时，如果结块，粉碎后重新进行干燥，温度在90-100℃连续干燥，2.5小时出料；

5）检验：干燥后的料包装好后，进行中间控制化验，合格后，方可进行混料，混料的方法是每四到五干燥批混为一仳；然后报验，合格后贴签，入库；

6）母液回收：母液的具体回收过程如下：

a、母液套用10批以后，抽入浓缩罐中减压浓缩；

b、浓缩至1/2体积时，降温甩料，母液抽回浓缩罐中，继续浓缩，降温，甩料；c、结晶作为粗品。所述离心的具体操作：铺好布袋，起动离心机，每分钟1200转，时间为60分钟。

含量测定^[5]

测定盐酸赖氨酸的含量，按《中国药典》2000年版二部采用电位滴定法。测定盐酸赖氨酸注射液的含量，按质量标准[WS- 438(X- 375) - 2000 ]亦采用电位滴定法，但需先把注射液水浴蒸干，然后进行电位滴定。缺点是误差较大。

采用柱前衍生化HPLC法，盐酸赖氨酸在pH= 9的碳酸氢钠碱性溶液中与2，4-二硝基氟苯( DN FB)缩合成二硝基氟苯氨基酸，直接进样，在360 nm波长处检测，过量的二硝基氟苯可不除去，盐酸赖氨酸浓度在 1.92～ 9.6 0 μg· m L- 1范围内线性良好，相关系数为 0 .9992 ，测得原料药平均回收率为 99.2 %，RSD为 0 .78% (n=5 )；注射液平均回收率为 99.0 % ，RSD为 0 .90 % (n=5)，操作简便，准确。此法可作为测定盐酸赖氨酸及其注射液含量的一种较好的方法。

主要参考资料

[1] CN200410080331.7 注射用盐酸赖氨酸及其制备方法

[2] CN201510896726.2 一种提纯盐酸赖氨酸的方法

[3] CN201510247562.0 一种L-盐酸赖氨酸的生产工艺

[4] 盐酸赖氨酸及其注射液的HPLC测定