卡非佐米的用途与副作用

卡非佐米是一种治疗多发性骨髓瘤的药物，商品名为Kyprolis，英文名称为Carfilzomib，主治难治性多发性骨髓瘤，最早是由 Onyx Pharmaceuticals 公司研发的卡非佐米注射用冻干粉针剂，于2012 年 7 月 20 日由美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准上市。本品因高度的选择性而具有不良反应少的特点，而优势则是克服了某些蛋白酶体抑制剂所具有的神经毒性，常见不良反应为肺炎、贫血、嗜中性白血球减少和血小板减少症。

用途

卡非佐米（Kyprolis）是有安进公司研发的一款静脉注射用，不可逆蛋白酶体抑制剂，于2012年7月20日获得美国食品和药物管理局（FDA）批准上市。卡非佐米（Kyprolis）具有抗肿瘤增殖和促进肿瘤凋亡作用，是第二代蛋白酶体抑制剂。

作用机制

卡非佐米为第二代蛋白酶体抑制剂，可不伤及组成型球体蛋白功能而选择性抑制血液肿瘤细胞中免疫蛋白酶体，从而使癌细胞更易凋亡。

制备方法

CN106317188A的目的在于提供了一种制备卡非佐米无定型物的方法，该方法无需加热浓缩，直接析出分散的固体无定型粉末，产品不含结晶水或溶剂，易干燥且稳定性好，操作简便，适合工业化生产。

为实现本发明的目的，提供了一种制备卡非佐米无定型物的方法，包括以下步骤：

1)将卡非佐米溶于有机溶剂；

2)加入到非水抗溶剂中，析出无定型固体；

3）分离出的无定型固体。

优选的，上述本发明的方法，所述有机溶剂为二氯甲烷；所述抗溶剂选自正己烷，环己烷，石油醚，正庚烷中的一种或多种，步骤2）中，卡非佐米与抗溶剂混合时的温度为-20℃~50℃，优选为5℃~40℃。

上述本发明的方法，步骤3）中所述分离，包括过滤或离心分离。

在具体实施方案中，一种制备卡非佐米无定型物的方法，包括以下步骤：

1)将卡非佐米溶于有机溶剂二氯甲烷中；

2)卡非佐米二氯甲烷溶液滴加到非水抗溶剂中，所述非水抗溶剂选自正己烷，环己烷，石油醚和正庚烷中的一种或多种，

3）在-20℃~50℃下搅拌 1-3小时，析出无定型固体；

4）分离出无定型固体，干燥即得。

在上述具体实施方案中，本发明的方法，优选的非水抗溶剂为环己烷，所用有机溶剂与卡非佐米的体积质量比至少为2ml:1g；非水抗溶剂的体积与所用有机溶剂的体积之比比至少为7:1，优选的干燥温度40℃~50℃。 

副作用

卡非佐米的安全性是临床医生和患者都十分关心的内容，研究人员在纳入的991例患者中，发现卡非佐米引起各种程度的不良反应（AE）和≥3级的治疗相关不良反应（TRAE）分别为63.5%和44.6%。其中，KRd和Rd的TRAE的频率和类型相似（表2）。

表2 卡非佐米的治疗相关不良反应

常见的不良反应主要包括：血小板计数下降（19.7%）、中性粒细胞计数下降（9.1%）、贫血（7.1%）、白细胞计数下降（5.8%）和心力衰竭（5.1%）。

与Kd治疗相比，KRd治疗与更高的白细胞计数下降的发生率相关（分别为7.5%和2.9%）；

AE恢复或改善的比例为77.3%，其相关死亡率则为3.1%；

死亡的主要原因是心脏疾病（1.3%）。

研究表明，卡非佐米治疗导致的心脏疾病包括心力衰竭（7.1%）、心肌梗死（1.1%）和QT延长（1.4%）。66例（6.7%）患者中可观察到3级或以上的心脏疾病，2/3心脏疾病发生在卡非佐米治疗开始后的28天内，中位数为15.5天，发生心力衰竭、心肌梗死、QT延长的中位数为分别为治疗开始后20天、11天、13.5天。采用KRd疗法和Kd疗法发生心脏疾病的风险不存在显著的差异。