异亚丙基替卡格雷的制备方法

背景及概述^[1]

异亚丙基替卡格雷是替卡格雷杂质，也是合成替卡格雷即替格瑞洛的中间体。

制备^[1]

步骤1：中间体Im-1的合成

1)物料配比

表1步骤一反应投料量

2)反应设备

100L玻璃反应釜，200L反应釜，500L反应釜，平板式离心机，真空干燥箱。

3)操作过程

(1)100L反应釜中分别加入18L乙二醇、9.335kg SM1、12kg SM2和16.529kg三乙胺，搅拌混匀；

(2)将反应液加热至90～100℃，反应液固体溶解，颜色为黄色澄清溶液；保持此温度反应8～10小时；

(3)TLC检测，展开剂为乙酸乙酯：甲醇＝1：1，显色剂为茚三酮乙醇溶液，150℃烤板显色；将反应液降至50℃以下，反应液为深棕色澄清溶液；室温搅拌下将反应液倒入装有 50L乙酸乙酯和50L水的200L反应釜中；再用10L乙酸乙酯和10L纯化水淋洗100L 反应釜，淋洗液倒入200L反应釜；室温搅拌30分钟；停止搅拌，静置分层，分出下层水相；

(4)上层有机相再加60L纯化水，室温搅拌30分钟；停止搅拌，静置分层，分出下层水相；

(5)将上层有机相转入500L反应釜，搅拌下加热至60～70℃；另外将180L异辛烷预 热至60～70℃，加入反应瓶釜；

(6)加毕，搅拌下缓慢降温至室温先降温至35～45℃(固体析出温度约30～35℃)，再缓慢降温至20～30℃；保持20～30℃搅拌1小时，再将温度缓慢降至0～10℃；

(7)保持0～10℃继续搅拌2小时；

(8)离心过滤，反应釜及滤饼用预冷至0～10℃的12L乙酸乙酯和36L异辛烷混合溶剂淋洗；

(9)滤饼45～55℃真空干燥12～16小时，得类白色粉末Im-1，称重11kg，收率80％。

步骤2：中间体Im-2的合成

1)物料配比

表2步骤二反应投料量

2)反应设备

200L反应釜

3)操作过程

(1)200L反应釜中分别加入55L甲苯、7.885kg乙酸和11kg Im-1，搅拌下降温至10～20℃；

(2)搅拌下滴加2.174g亚硝酸钠和11L纯化水溶液，保持温度不超过20℃；

(3)滴加完毕后，保持10～20℃搅拌1～2小时；

(4)TLC检测反应完成，展开剂乙酸乙酯：异辛烷＝1：1；搅拌下加入事先配好的 9.073k g碳酸钾和55L纯化水溶液，最终pH为7～9(pH试纸)；

(5)加入完毕后，搅拌30分钟；静置分层，分出下层水相，上层有机相(Im-2甲苯溶液)转入PE桶中直接进行下一步。

步骤3：中间体Im-3的合成

1)物料配比

表3步骤三反应投料量

2)反应设备

200L反应釜

3)操作过程

(1)200L反应釜中分别加入55L纯化水、10.88g碳酸钾和9.282kg SM3，搅拌下降温 至10～20℃；

(2)将上步含Im-2的甲苯溶液搅拌下加入反应釜中；

(3)加入完毕，控温室温10～20℃搅拌反应1～2小时；

(4)TLC检测反应完成，展开剂乙酸乙酯：异辛烷＝1：1；停止搅拌，静置分层，分出下层水相；

(5)向有机相加入3％乙酸(1.65kg)和2％氯化钠(1.10kg)的纯化水(52.25L)溶 液，搅拌30min；停止搅拌，静置分层，分出下层水相；

(6)向有机相加入3％乙酸(1.65kg)和2％氯化钠(1.10kg)的纯化水(52.25L)溶 液，搅拌30min；停止搅拌，静置分层，分出下层水相；

(7)向有机相加入10％氯化钠(5.50kg)的纯化水(49.5L)溶液，搅拌30min；停止搅 拌，静置分层，分出下层水相；

(8)向有机相加入10％氯化钠(5.50kg)的纯化水(49.5L)溶液，搅拌30min；停止搅拌，静置分层，分出下层水相；

(9)上层有机相即为异亚丙基替卡格雷的甲苯溶液。

应用^[1]

异亚丙基替卡格雷可用于合成替卡格雷即替格瑞洛。

一、粗品Im-4的合成

1)物料配比

表4步骤四反应投料量

2)反应设备

200L反应釜，500L反应釜，减压蒸馏装置，抽滤瓶，平板式离心机，真空干燥箱。

3)操作过程

(1)将留在200L反应釜中的上步产品甲苯溶液降温至10～20℃；

(2)搅拌下将冷却至10～20℃的37.062kg盐酸和55L甲醇混合溶液加入反应釜；加入完毕保持10～20℃搅拌3～4小时；

(3)TLC检测反应完成，乙酸乙酯：异辛烷＝1：1，取上层有机相点板；停止搅拌，静置分层，分出下层甲醇水相备用；

(4)500L反应釜中加入上步分出的下层甲醇水相，搅拌下，加入20％碳酸钾水溶液 (25.406kg碳酸钾和101.64L纯化水)；最终调节pH在7-9之间；

(5)搅拌下加入55L乙酸乙酯，搅拌30min；停止搅拌，静置分层，分出下层水相，上层有机相转入PE桶中备用；

(6)下层水相转入反应釜中，加入55L乙酸乙酯，搅拌30min；停止搅拌，静置分层，分出下层水相；

(7)合并两次有机相，加入200L反应釜中，搅拌下加入55L纯化水，搅拌30分钟；停止搅拌，静置分层，分出下层水相；再向反应釜中加入55L纯化水，搅拌30分钟；停止搅拌，静置分层，分出下层水相；

(8)向有机相中加入686g活性炭(活性炭用量为粗品质量的5％，粗品以100％收率 计算)，加热至40～50℃，搅拌30分钟；

(9)抽滤瓶垫硅藻土过滤(硅藻土约100g)，滤液50℃减压蒸除溶剂，蒸至不再有液 体流出；再加入乙酸乙酯11L蒸除溶剂，重复2次，直到固体产生，不再有液体流出；向剩余物中加入68.61L乙酸乙酯加热至50～60℃溶解(乙酸乙酯体积用量为粗品质量的5倍，粗品以 100％收率计算)；将溶液转入50L反应釜，加热至50～60℃；

(10)搅拌下加入预热至50～60℃的82.33L异辛烷(异辛烷用量为乙酸乙酯体积的 1.2 倍)；控制加入速度，使内温保持在50℃以上，加入过程中逐渐有固体析出；

(11)加入完毕，搅拌下降温降温至20～30℃，搅拌1小时；

(12)再降温至0～10℃搅拌2小时；

(13)离心过滤，反应釜及滤饼用预冷至0～10℃的的13.72L乙酸乙酯和16.47L异辛烷混合溶剂洗；

(14)滤饼45～55℃真空干燥8～12小时，得替格瑞洛粗品(Im-4)11.6kg；收率 85％。

二、精制

1)物料配比

表5步骤五反应投料量

2)反应设备

200L结晶釜，过滤装置，真空干燥箱。

3)操作过程

(1)200L结晶釜中加入45L二氯甲烷和108L叔丁醇；搅拌加入11.5kg替格瑞洛粗品， (2)搅拌下将加热至50～60℃，保持1小时；降温至20～30℃，搅拌1小时；

(3)再降温至0～10℃搅拌2小时；

(4)离心过滤，反应釜及滤饼用预冷至0～10℃的水淋洗；

(5)滤饼45～55℃真空干燥8～12小时，得替格瑞洛精品10.7kg；重量收率93％。经过检测总杂0.74％，SM1：0.09％，Im-1:0.08％

主要参考资料

[1] CN201810149731.0 一种替格瑞洛的制备方法