2,4-二氟苯酚在药物合成中的应用

在药物分子中引入氟原子或含氟基团可改变药物分子的渗透性、代谢稳定性，调节其pKa及脂溶性，对药物分子的吸收、分布以及与生物靶点的相互作用造成影响，2,4-二氟苯酚由于结构的特殊性，可以衍生成含氟的中间体，特别是FtsZ抑制剂合成中成为必不可少的原料。

背景介绍

氟化学在医药领域开展应用可以追溯至20世纪50年代。1953年，Josef Fried博士和Emily Sabo博士制备了一系列醋酸可的松衍生物，并发现作为糖皮质激素，9位氟取代的醋酸可的松比相应的母体化合物抗炎活性可高达10倍以上，首次公开展示了将氟原子引入药物分子的特定位置可改善其生物活性。

1957年，Robert Duschinsky博士等人完成了核酸拮抗剂5-氟尿嘧啶的合成、表征及临床测试等一系列研究，为癌症治疗的突破性进展做出了贡献。

2018年美国FDA批准的38种小分子药物中，18种为含氟药物，如用于治疗1型人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的Biktarvy、治疗非转移性去势抵抗前列腺癌的Erleada。

药物合成中的应用

抗生素PC190723的合成

PC190723是一种具有噻唑并吡啶片段的苯甲酰胺衍生物，是一种在FtsZ(细菌细胞分裂的关键蛋白)的GTP(鸟苷5′-三磷酸)酶上具有活性的合成化合物。该化合物是由Prolysis Inc发现的，并通过基于其与FtsZ相互作用的新作用机制起作用。它具有对葡萄球菌（包括耐甲氧西林和多重耐药金黄色葡萄球菌）的强效和选择性体外杀菌活性，并且在体内感染模型中有效，治愈了感染致死剂量金黄色葡萄球菌的小鼠。

Ding Zi-Chun报道一种以2,4-二氟苯酚为原料合成PC190723，逆合成分析见下图：^[1]

抗炎药FK3311的合成

FK3311是一种细胞渗透性和口服磺胺类药物，可作为诱导型环氧酰基源酶(COX-2)抑制剂和非甾体抗炎药。

Atsuhiko Zanka等人报道以2,4-二氟苯酚为原料合成抗炎药FK3311，合成路线如下：^[2]

Etamicastat的合成

Etamicastat也称为BIA 5-453，是新一代DβH抑制剂，在高血压、冠心病、心力衰竭等心血管疾病治疗中具有一定的作用。Etamicastat 是一种可逆的DβH抑制剂，进入大脑的途径有限，主要通过降低去甲肾上腺素水平而在外周发挥作用。Etamicastat的结构式如下图1，Etamicastat在合成的关键片段2主要以2,4-二氟苯酚为原料合成。^[3]

Alexandre Beliaev等人报道了多种方法合成合成关键片段2，中之一如下图所示

含异恶唑苯甲酰胺衍生物作为FtsZ的抑制剂的合成

细菌细胞分裂过程被认为是发现新型抗菌药物的一个新颖而有吸引力的靶点。在分裂过程中，FtsZ(丝状温度敏感突变体Z)被认为是形成分裂机制的基础蛋白。FtsZ是个定位于早期分裂位点的蛋白质，并通过gtp依赖聚合组装成高度动态的细胞骨架支架，称为z环。随后，这种细胞动力学结构招募其他下游分裂蛋白并收缩，使隔膜形成和细胞分离，完成了一次成功的细菌细胞分裂事件。因为它的高守恒和在药物敏感和耐药细菌中起着重要作用，通过抑制细胞分裂来抑制新型抗菌剂。

Fangchao Bi等人介绍了一些已经被发现的小分子被鉴定为FtsZ抑制剂。其中多数骨架为含氟基团，可由2,4-二氟苯酚衍生化。^[4]

Fangchao Bi等又通过将异恶唑-3-基引入5-O-侧链，设计了异恶唑-3-基-3-苯甲酰胺衍生物的A系列，并通过计算对接方法预测了它们的潜在结合模式。然后，利用对接模式建立亲和力的关键决定因素，以指导基于结构的设计，从而设计了异恶唑-5-基-3-苯甲酰胺衍生物的B系列。随后，通过进一步延长亚甲基键或将Br，Cl或Me引入3-O侧链，获得了五个从属类似物：

Fangchao Bi等人以2,4-二氟苯酚为原料合成一类衍生物，并对其进行抑菌或杀菌活性研究。

参考文献

[1] Ding, Z. C., Zhou, W., Ma, X. A Facile Approach to the Synthesis of 3-(6-Chloro-thiazolo [5, 4-b] pyridin-2-ylmethoxy)-2, 6-difluoro-benzamide (PC190723). ,Synlett, 2012, 23(07), 1039-1042.

[2] Zanka, A., Kubota, A., Hirabayashi, S., & Nakamura, H. Process Development of a Novel Anti-Inflammatory Agent. The Regiospecific Bromination of 4 ‘-Acetylmethanesulfonanilide. Org Process Res Dev, 1998, 2(2), 71-77.

[3] Beliaev, A.; Wahnon, J.; Russo, D. Process Research for Multikilogram Production of Etamicastat: A Novel Dopamine β-Hydroxylase Inhibitor. Org. Process Res. Dev. 2012, 16, 704–709.

[4] Bi, F., Song, D., Zhang, N., Liu, Z., Gu, X., Hu, C., Ma, S. Design, synthesis and structure-based optimization of novel isoxazole-containing benzamide derivatives as FtsZ modulators. Eur J med chem, 2018, 159, 90-103.