5-氟吲哚的合成方法说明

简介

吲哚类衍生物对多种蛋白激酶具有抑制活性，它是抗肿瘤药物研究的热点结构。其中5-氟吲哚是重要的医药中间体。常作为制备抗肿瘤药物的起始原料，经过傅克反应、酞胺化、还原等得到多种衍生物，进一步从中筛选出优秀的水溶性良好的高活性抗癌化合物[1]。

合成

图1 5-氟吲哚的合成路线[2]。

将反应物（2.0mmol，1M）在干燥NMP（2mL）中的溶液注入蒸汽流系统R2单元的注射回路。以0.667 mL/min泵送流动流，相当于15分钟的停留时间。使用汽化系统的R4单元，将试剂流导入在250°C下加热的10 mL CTFR（CTFR后连接250 psi BPR）中。离开流动反应器后，通过馏分收集器将粗反应溶液收集到20mL玻璃瓶中。通过用QuadraPure搅拌粗反应混合物去除浸出的铜™ TU树脂（1.5 mmol/g负载，2g）在室温下放置2小时。过滤掉树脂。用20 mL甲基叔丁基醚稀释剩余溶液。用半饱和氯化钠溶液（4 x）洗涤有机相以去除NMP。用MgSO4干燥有机相。蒸发溶剂得到标题化合物5-氟吲哚。合成路线如图1所示。

图2 5-氟吲哚的合成路线。

将（2-溴-4-甲基-苯基）-氨基甲酸叔丁酯（50.0 mg，0.170 mmol）悬浮在乙二醇（3.00 mL）中，将混合物在170℃下加热过夜。用水（10.0 mL）猝灭反应，用乙醚（3 x 20.0 mL）萃取混合物，干燥合并的有机层（MgSO4），过滤，然后真空除去溶剂。所得油通过快速柱色谱（己烷∶乙酸乙酯10:1）纯化，得到白色固体形式的标题化合物（18.0mg，81%）。根据28b的步骤A合成，除了使用环化产物20d。通过快速柱色谱（己烷：EtOAc，9:1）纯化，得到28d浅棕色油状物5-氟吲哚（18.0mg，81%）。合成路线如图2所示。

储存条件

5-氟吲哚必须密封避光保存，不可与空气接触。同时必须储存于阴凉、通风的库房，远离火种和热源以及强碱性试剂，还应与氧化剂等分开存放，切忌混储，不宜大量储存或久存。

参考文献

[1] 张良. 氮杂吲哚、5-氟吲哚类衍生物的设计合成和抗肿瘤活性筛选及2-哌嗪基苯甲酰胺类化合物库的构建[D].浙江大学,2011.

[2] Thansandote, Praew; et al. Palladium-Catalyzed Annulation of Haloanilines and Halobenzamides Using Norbornadiene as an Acetylene Synthon: A Route to Functionalized Indolines, Isoquinolinones, and Indoles. Journal of Organic Chemistry (2009), 74(4), 1673-1678.