5-溴-2-氯-3-硝基吡啶的合成方法举例

简介

吡啶类化合物是重要的医药中间体，可作为螺环酰胺类等药物的合成原料。其中，5-溴-2-氯-3-硝基吡啶类化合物是近年来发现的较好的中间体。利用其可以在温和的条件下实现吡啶环与其他芳杂环的对接。因此，5-溴-2-氯-3-硝基吡啶作为化工中间体产品的市场需求量极为巨大，市场前景广阔。

合成

图1 5-溴-2-氯-3-硝基吡啶的合成路线[1]。

方法一：将5-溴-3-硝基吡啶-2（1H）-酮（步骤A，7.2克，32.9毫摩尔）、磷酰氯（72毫升）和N，N-二甲基甲酰胺（7.2毫升）的混合物在回流下搅拌2小时。除去溶剂后，将残余物溶于水（100毫升）和乙酸乙酯（30毫升）中，分离溶液，用硫酸钠干燥并浓缩，得到淡黄色固体的标题化合物5-溴-2-氯-3-硝基吡啶（6.97g，89%）。1H-NMR（CDCl3）δ：8.70（d，J=1.7 Hz，1H），8.37（d，J=1.7 Hz、1H）。合成路线如图1所示。

方法二：在冰浴冷却下搅拌5-溴吡啶-2-醇（I-99，Aldrich，WI；53g，0.30mol）的浓H2SO4（250mL）混合物，并向混合物中缓慢加入浓HNO3（105mL）。将反应混合物在室温下搅拌4小时，然后倒入冰上并再搅拌30分钟。过滤出黄色沉淀物，用于下一步骤，无需进一步纯化（45g，68%）。MS（ESI）：m/z 220（m+1）+。然后向5-溴吡啶-2（1H）-酮（Aldrich，10 g，57.5 mmol）在硫酸（60 mL）中的溶液中添加0°C下的硝酸（60-61%，Wako Pure Chemical Industries，Ltd.，20 mL）。将混合物加热至室温并搅拌4.5小时。将混合物倒入冰水中，通过过滤收集所得沉淀物。用水洗涤固体并真空干燥，得到标题化合物5-溴-2-氯-3-硝基吡啶（7.2g，57%），为黄色固体。1H-NMR（CDCl3）δ:13.21（br，1H），8.55（d，J=2.6 Hz，1H。合成路线如图1所示。

图2 5-溴-2-氯-3-硝基吡啶的合成路线[2]。

将5-溴-3-硝基吡啶-2（1H）-酮（步骤A，2.5 g，10.4 mmol）、磷酰氯（25 mL）和N，N-二甲基甲酰胺（2.5 mL）的混合物在回流下搅拌3小时。除去溶剂后，将残余物在0℃下溶于水（20 mL）和二乙醚（20 mL。并分离溶液。有机层用饱和碳酸氢钠洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，得到淡黄色固体的标题化合物（2.5g，89%）。得到标题化合物5-溴-2-氯-3-硝基吡啶，产率2.5g，89%1H-NMR（CDCl3）δ：8.70（d，J=1.7Hz，1H），8.37（d，J=1.7Hz、1H）。合成路线如图2所示。

参考文献

[1] Chytil, Milan; et al. Preparation of diazepinobenzimidazole derivatives as histamine H3 inverse agonists and antagonists. United States, US20100204214 A1 2010-08-12.

[2] Kato, Tomoki; et al. Preparation of sulfonyl benzimidazole derivatives for the treatment of diseases mediated by cannabinoid 2 receptor activity. World Intellectual Property Organization, WO2007102059 A1 2007-09-13.