D-2-氨基丁酸的制备和拆分方法

简介

D-2-氨基丁酸是一种重要的非天然的手性α-氨基酸，它是一种重要的化工原料和手性中间体，广泛应用于药物的合成。其也是一种重要的生化试剂，用于多肽或模拟肽合成和氨基酸保护单体[1]。

合成

图1 D-2-氨基丁酸的合成路线[2]。

在70°C下，将非对映体Ni（II）络合物（25 mmol）在MeOH（50 ml）中的溶液缓慢添加到3N HCl在MeOH中的搅拌溶液（90 ml，比例1:1，酸：MeOH）中。在真空中蒸发反应混合物，直到红色消失时干燥（约5分钟）。向反应混合物中加入水（85ml）。用过量的浓氢氧化铵处理所得混合物。用二氯甲烷萃取所得混合物。用硫酸镁干燥二氯甲烷提取物。在真空中蒸发二氯甲烷提取物。在真空中蒸发水溶液。将水溶液溶解在最少的水中。使水溶液通过阳离子交换树脂Dowex 50X2 100，进一步纯化得到标题化合物D-2-氨基丁酸。合成路线如图1所示。

图2 D-2-氨基丁酸的合成路线。

将KOH（0.51 g，9.06 mmol）加入到含有配体（1.29 mmol）、Ni（NO3）2·6H2O（0.75 g，2.59 mmol）、外消旋氨基酸（2.0当量）和5 ml MeOH的烧瓶中。在60-70°C下搅拌反应混合物。通过TLC监测反应过程。完成后（消耗配体），在压力下减少溶剂。向残留物中加水。用CH2Cl2萃取有机产物。用水洗涤有机产物数次以除去未反应的氨基酸。用无水MgSO4干燥合并的有机层。在真空下蒸发合并的有机层。溶剂蒸发后，用硅胶柱色谱法纯化产物得到D-2-氨基丁酸。合成路线如图2所示。

图3 D-2-氨基丁酸的合成路线。

加入搅拌的盐酸（70.0 g盐酸盐）、镍（NO3）2.6H2O（74.2 g，0.255 mol）和甘氨酸（19.14g，0.258 mol）在MeOH（400 mL）中的溶液和KOH（71.4 g，1.28 mol（如果是盐酸盐，则使用更大的量）]在MeOH中的溶液。将混合物再回流30分钟，冷却至室温。向反应混合物中加入AcOH（72 mL）。用水（1L）稀释溶液。过滤掉红色沉淀物。用蒸馏水（3 x 150 mL）洗涤沉淀物。在空气中干燥沉淀物。通过从CHCl3结晶纯化沉淀。得到D-2-氨基丁酸。合成路线如图3所示。

拆分方法

D-2-氨基丁酸和L-2-氨基丁酸是两种重要的手性氨基酸，可作为手性试剂使用，也是重要的医药中间体。目前它们的生产，多以生物法或化学拆分法拆分DL-2-氨基丁酸而得到。生物法拆分多采用氨基酰化酶的工艺，其操作步骤复杂，收率低，市场竞争力很小；目前报道的化学拆分法虽然工艺较简单，但拆分剂的用量大，目标产物的收率低，纯度也比较低，不能满足当前国内外市场的需要。

将DL-2-氨基丁酸与L-酒石酸或D-酒石酸在无机酸中反应后，冷却，析出固体中间化合物，用水重结晶该化合物，所得重结晶中间化合物与氨解剂进行氨解反应，冷却、过滤、洗涤得到D-2-氨基丁酸或L-2-氨基丁酸。该方法制得的D-2-氨基丁酸或L-2-氨基丁酸纯度高，收率高，且成本大幅度降低，适于工业规模化生产[3]。

参考文献

[1] 赵涛涛,徐煜涵,王成,张伟,肖应国,张琦. 一种D-2-氨基丁醇中有关物质L-2-氨基丁酸的分析和分离方法[P]. 湖北省：CN112964822A,2021-06-15.

[2] Soloshonok, Vadim A.; et al. Resolution/Deracemization of Chiral α-Amino Acids Using Resolving Reagents with Flexible Stereogenic Centers. Journal of the American Chemical Society (2009), 131(21), 7208-7209.

[3] 韩冰,莫宏,徐良,张东晨,刘昊,陈立谦,宋凯,周明,惠志涛. 一种化学拆分法制备D-2-氨基丁酸或L-2-氨基丁酸的方法[P]. 江苏省：CN101691334B,2012-12-12.