2，5-二溴-3-甲基吡啶的合成方法及其用途

简介

相比于传统的苯环类化合物，杂芳环化合物由于分子中含有 N、O、S等杂原子，使其在化学性质方面展现出更多优异的特性。因而，近年来对含杂芳环化合物2，5-二溴-3-甲基吡啶的研究更加深入，其应用也越来越广泛。与苯环相比，2，5-二溴-3-甲基吡啶中存在氮原子，对电子的吸引力更强，属于缺电子芳环，更容易发生亲核反应。

合成

图1 2，5-二溴-3-甲基吡啶的合成路线[1]。

方法一：将5-溴-3-甲基吡啶-2-胺（69克）悬浮在氢溴酸（200毫升，48%在水中）中。将混合物冷却至-15°C。向混合物中滴加溴（95克，0.59摩尔），然后加入亚硝酸钠（69克，1摩尔）水溶液（100毫升）。添加过程中，保持反应混合物的温度低于-15°C。添加后，移除冷却槽。将反应混合物搅拌3小时。将反应混合物冷却至-15°C。通过在水（500mL）中加入氢氧化钾（112g，2mol）使反应混合物骤冷。拆下冷却槽。将混合物搅拌1.5小时。用乙酸乙酯（3 x 300 mL）提取产物。用水（2 x 200 mL）、饱和碳酸氢钠水溶液（200 mL）洗涤合并的提取物。用硫酸钠干燥合并的提取物。将合并的提取物蒸发至干。在氯仿（100 mL）中重新溶解油状残留物。通过硅胶垫过滤溶液。用氯仿洗涤溶液。蒸发合并的滤液，得到标题化合物2，5-二溴-3-甲基吡啶。合成路线如图1所示。

方法二：在0°C下，向2-氨基-5-溴-3-甲基吡啶（5.0 g，26.7 mmol）在17 mL氢溴酸中的非均相悬浮液中加入溴（4.25 mL）。通过移液管向该混合物中缓慢加入亚硝酸钠（5.25g）在7.5mL水中的溶液。将混合物搅拌15分钟，缓慢加入11.3g氢氧化钠在29mL水中的溶液。用乙醚萃取所得油，收集有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到2，5-二溴-3-甲基吡啶，为黄橙色固体2，5-二溴-3-甲基吡啶。合成路线如图1所示。

用途

由于2，5-二溴-3-甲基吡啶的高区域选择性，通常将其作为羰基化反应试剂。通过该试剂可以以良好的产率制备一系列烷基酯和酰胺，其区域选择性优于95:5。芳香酰胺形成的高区域选择性的关键是引入了一种新型的基于非磷酸盐的2，2联吡啶配体。这种新型反应在工厂中顺利地扩大到130 kg的批量，并有助于为肿瘤治疗候选药物Sch 66336的临床试验输送散装材料[2]。

参考文献

[1] Kiselev, Evgeny; et al. Azaindenoisoquinolines as Topoisomerase I Inhibitors and Potential Anticancer Agents: A Systematic Study of Structure-Activity Relationships. Journal of Medicinal Chemistry (2012), 55(4), 1682-1697.

[2] G.G.Z. Wu, Y.S. Wong, M. Poirier, Novel 2,2-bipyridine ligand for palladium-catalyzed regioselective carbonylation, ORGANIC LETTERS 1(5) (1999) 745-747.