3,5-二氯吡嗪-2-甲腈的制备方法

发布日期:2019/12/24 7:20:46

背景及概述^[1][2]

3,5-二氯吡嗪-2-甲腈是一种化学中间体。

制备^[1-2]

方法一、

步骤1：合并2,6-二氯吡嗪（5.5g，37.0mmol）和甲酰胺（33.2g，737mmol）并加热至90℃。在90℃下将过硫酸钠（8.55g，36.0mmol）加入到反应混合物中。（注意，加入过硫酸盐固体时放热很大。）将反应混合物在90℃下搅拌2小时，然后在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水（50mL）稀释，水层用IPA /氯仿（1 / 3,3×75mL）萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到粘性油状物。通过柱色谱（乙酸乙酯/庚烷（0-100％））纯化粗油，得到3,5-二氯吡嗪-2-甲酰胺，其在静置时固化成无色固体2.5克，36％。 ¹H NMR（400MHz，DMSO-d6）：δppm8.87（s，1H），8.18（br.s，1H），8.01（br.s。，1H）。

步骤2：向3,5-二氯吡嗪-2-甲酰胺（2.55g，13.3mmol）的乙腈（50mL）溶液中加入POCl₃（5.80g，37.0mmol）。将反应混合物缓慢加热至80℃并在该温度下搅拌4小时。加入NaHCO₃（饱和水溶液），水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，然后真空浓缩。通过柱色谱（0-30％乙酸乙酯的庚烷溶液）纯化粗残余物，得到3,5-二氯吡嗪-2-甲腈无色固体，1.53g，66％。¹HNMR（400MHz，氯仿-d）：δppm8.64（s，1H）：¹³C NMR（101MHz，氯仿-d）δppm150.8, 150.43,143.24,128.06,113.06。

方法二、

步骤一：在-30℃，N₂下，向THF（100mL）中加入n-BuLi（4mL，10mmol）。逐滴加入2,2,6,6-四甲基哌啶（1.26mL，10.2mol）。将混合物在室温下搅拌15分钟。然后在-78℃下滴加2,6-二氯吡嗪（1.3g，8.3mmol）的THF（20mL）溶液。将混合物在-78℃下搅拌1.5小时。加入甲酸乙酯（1mL，12mmol），将反应混合物在-78℃下再搅拌2小时。用饱和NH₄Cl（20mL）淬灭反应，温热至室温，并用乙酸乙酯（150mL）稀释。分离有机层，用Na₂SO₄干燥，浓缩至干。通过柱色谱（PE：EA，30：1至5：1）纯化残余物，得到标题化合物20a，为油状物3,5-二氯吡嗪-2-甲醛（0.8g，54％）。

步骤二： 3,5-二氯吡嗪-2-甲醛（4.2g，23.7mmol）的EtOH（100mL）溶液中加入NH₂OH·HCl（1.88g，27mmol）和NaOH水溶液（16mL，3M）。将得到的混合物在室温下搅拌2小时。浓缩混合物以除去EtOH。然后通过过滤收集固体，用乙酸乙酯（15mL）洗涤并真空干燥，得到（E）-1-（3,5-二氯吡嗪-2-基）-N-羟基甲亚胺，为黄色固体（1.6g，35％）。

步骤三：将（E）-1-（3,5-二氯吡嗪-2-基）-N-羟基甲亚胺（0.8g，4.1mmol）的SOCl₂（20mL）溶液在80℃下搅拌2小时。然后将所得混合物在室温下搅拌2小时。将混合物浓缩至干。得到3,5-二氯吡嗪-2-甲腈，为浅黄色固体（0.4g，56％）。