阿巴卡韦的作用与合成

阿巴卡韦(abacavir,1592U89,商品名Ziagen)由英国的葛兰素韦康公司(GlaxoWellcome Inc)生产,已经在1998年12月18号获得了美国FDA的通过,并于1999年7月上市,化学名为(1S,4R)-cis-4-(2-氨基-6-环丙胺基-9-H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇。

作用

阿巴卡韦抑制临床分离的HIV-1的效价(IC50=0.26 μmol·L-1)与齐多夫定(zidovudine,IC50=0.23 μmol·L-1)相当,比去羟肌苷(didanosine,IC50=0.49 μmol·L-1)作用强,但弱于扎西他滨(zalcitabine,IC50=0.03 μmol·L-1)。在MT4细胞中,阿巴卡韦与齐多夫定、奈韦拉平(nevirapine)和安泼那韦(amprenavir)有很强的协同抗HIV-1ⅢB作用。与去羟肌苷、扎西他滨和拉米夫定(lamivudine)联合应用时有相加和(或)协同作用。

阿巴卡韦在细胞内经一系列酶催化成活性分子卡波韦(carbovir)三磷酸。阿巴卡韦有良好的水溶性和脂溶性,各种动物实验表明阿巴卡韦的生物利用度高(76 %～100 %),在渗透入脑方面要优于大多数的蛋白酶抑制剂,脑脊液药浓度可达血浆浓度的18 %。阿巴卡韦主要代谢产物为5′-葡糖苷酸及5′-羧化物, 只有11 %～13 %未被代谢,主要由肾排泄。

未经齐多夫定治疗或经齐多夫定有限时间治疗(≤12周)的HIV感染患者口服阿巴卡韦治疗4周后,血浆HIVRNA水平每毫升下降1.48～1.84 log10拷贝,CD4+细胞计数每升可升高(63～83)×106,再用阿巴卡韦加齐多夫定或安慰剂治疗8周,仍维持以上效果。

合成

阿巴卡韦主要由2个关键中间体合成,一是2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶,二是(1S,4R)-cis-4-乙酰氨基-2-环戊烯-1-甲醇。2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶由2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶被Vilsmeier试剂氯化,同时氨基转化成二甲氨亚甲氨基得到保护,然后再分别用有机酸或者无机酸水解得到2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶。(1S,4R)-cis-4-乙酰氨基-2-环戊烯-1-甲醇的制备主要是以(-)-2-氮杂双环-[2.2.1]-庚烷-5-烯-3-酮为起始原料，通过多步反应制得。2个关键中间体缩合、环合得到嘌呤衍生物,然后与环丙胺缩合生成(1S,4R)-cis-4-(2-氨基-6-环丙胺基-9-H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇,即阿巴卡韦。主要合成路线如图。

参考文献

[1]王瑞民,卢宗来,康宏杰.抗艾滋病药物——阿巴卡韦[J].辽宁化工,2005(08):362-365.