2-氟苯甲醚的合成方法

简介

2-氟苯甲醚为无色透明液体，是一种重要的医药、农药中间体，也是合成含氟液晶材料的重要中间体。芳基重氮氟硼酸盐受热分解得到芳基氟的 Balz-Schiemann 反应，是制备芳香族氟化物的经典反应。文献报道以邻氨基苯甲醚、 盐酸、 亚硝酸钠和四氟硼酸为原制备邻氨基苯甲醚的氟硼酸重氮盐， 在石蜡油中加热分解该重氮盐， 水汽蒸馏得无色液体 2-氟苯甲醚，但收率低于 70%[1]。

为了提高 2-氟苯甲醚的收率，减少环境污染， 降低生产成本，有必要寻找一种更为环保并适合工业化的生产工艺。笔者以邻二氟苯、 甲醇钠为原料， 甲苯、 四氢呋喃为溶剂，一步醚化制备了2-氟苯甲醚。

合成

图1 2-氟苯甲醚的合成路线[2]。

在手套箱中，将（tBuCN）2CuOTf（94.7 mg，0.25 mmol，1当量）和NFTPT（145 mg，0.5 mmol，2当量）称重到20 mL小瓶中。向小瓶中加入EtOAc（0.25 mL）。用聚四氟乙烯衬里的盖子密封小瓶。让反应混合物在25°C下搅拌5分钟。向反应混合物中加入（2-甲氧基苯基）三丁基锡（99.3 mg，0.25 mmol，1当量）。让反应在25°C下搅拌12小时。用CH2Cl2或EtOAc（5mL）稀释所得溶液。加入1，3，5-三氟苯和4-氟苯甲醚（0.025mmol，1当量）作为内标。通过19F NMR光谱和GCMS分析反应以获得产物2-氟苯甲醚。合成路线如图1所示。

图2 2-氟苯甲醚的合成路线[3]。

将氟化铯（90.0 mg，0.6 mmol，3.00当量）、tBuBrettPhos（7.20 mg）、三氟甲磺酸芳基酯（0.20 mmol，1.00当量）、t BuOD（19.1μL，0.20 mmol、1.00当量，0.2 mL甲苯溶液）、肉桂酰氯二聚体（2.60 mg，2.50%）和甲苯（1.8 mL）加入配备搅拌棒的烘箱干燥螺旋盖管中。盖上管子。从手套箱上拆下管。将管子置于已预热至120°C的油浴中。让反应混合物在120°C下搅拌12小时。将反应混合物冷却至室温。向混合物中加入1-氟萘（40.0μL，1.55当量）。然后在充氮手套箱中，将[（COD）Pd（CH2 SiMe3）2]（3.8 mg，10μmol，5 mol%）、tBuBrettPhos（9.7 mg，20μmol，10 mol%）和氟化铯（91 mg，0.6 mmol，3 eq）添加到螺旋盖小瓶中。然后，加入甲苯（1mL）和三氟甲磺酸芳基酯（0.2mmol）。将小瓶加盖，从手套箱中取出，并在110°C下搅拌12-15小时。将混合物冷却至RT后，加入4-氟甲苯（0.2mmol）并测定产率。得到最终产品2-氟苯甲醚。合成路线如图2所示。

图3 2-氟苯甲醚的合成路线。

在50℃下，向1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷双（四氟硼酸酯）（4.3 mg，0.012 mmol，1.2当量）的乙腈-d-3（0.3 mL）溶液中，在10分钟内分批加入芳基钯络合物4a（6.4 mg，0.010 mmol，1.0当量）。将反应混合物在50℃搅拌20分钟。将反应混合物冷却至23°C，通过比较氟苯（-115.3 ppm）和3-硝基氟苯（-122.0 ppm，2.00μL，0.0188 mmol）的19F NMR（375 MHz，乙腈-d-3，23°C）共振积分来确定2-氟苯甲醚产率。合成路线如图2所示。

参考文献

[1] 黄谦,张云甫,岳刚,王志强,张力,卢红玉,关登仕.一步法制备2-氟苯甲醚[J].精细化工中间体,2021,51(05):48-50.

[2] Ritter, Tobias; et al. System for fluorinating organic compounds using palladium complexes and fluorinating agents. World Intellectual Property Organization, WO2009100014 A1 2009-08-13.

[3] Ritter, Tobias; et al. System for fluorinating organic compounds using palladium complexes and fluorinating agents. World Intellectual Property Organization, WO2009100014 A1 2009-08-13