2-氟苯乙酸的制备

简介

2-氟苯乙酸是一种含有丰富电子的共轭分子，因此多用于超分子配合物的制备。例如：使用溶剂辅助和蒸发技术制备了三聚氰胺与2-氟苯乙酸异构体的超分子配合物家族。三聚氰胺与2-氟苯基乙酸的结晶产生水合离子超分子复合物。2-氟苯乙酸的键入提高了复合物的稳定性和共轭能力[1]。

合成

图1 2-氟苯乙酸的合成路线[2]。

在高真空下加热Schlenk管，并用氯化钙预干燥，充入CO2气体。加入双（4-甲氧基苯基）氯化锌镁氯化锂（12.8ml，在THF中为0:39M，5.0mmol），并使CO2通过溶液5分钟。将反应混合物在25℃下搅拌6小时。加入二乙醚（50ml），用2M NaOH（3×50ml）萃取有机相。合并的水相用2M HCl（pH<5）酸化，并用乙醚（3×50ml）萃取。用硫酸钠干燥合并的有机相，真空除去溶剂。得到标题化合物2-氟苯乙酸，产率：100%。合成路线如图1所示。

图2 2-氟苯乙酸的合成路线[3]。

从丁基锂（10mmol）在己烷（6.6mL）中的溶液中剥离溶剂。在-75°C下，将残余物和叔丁醇钾（10 mmol）溶解在预冷的四氢呋喃中，然后立即加入二异丙胺（1.4 mL，1.0 g 10 mmol）和甲苯的氟化衍生物（10 mmol）。在-75°C下3小时后，将混合物倒入新鲜压碎的干冰上。通过萃取[5]分离出产物，并从己烷中重结晶得到产品2-氟苯乙酸。用重氮甲烷酯化样品后进行气相色谱分析，产率37%）。熔点58-59°C1H-NMR：7.3（2 H，m）、7.12（1 H，dd，J1.2，1.2）、7.07（1 H、tt，J 8.5，1.2），3.71（2 H、d，J 1.2）。合成路线如图2所示。

图3 2-氟苯乙酸的合成路线。

在配有温度计和机械搅拌器的2升4颈烧瓶中，在5°C（±5°C）下，将20%氢氧化钠水溶液（51克，1.275摩尔）加入2-氟苄基氰（100克，0.74摩尔）中。在95°C（±5°C）下回流反应物质2至4小时。反应完成后冷却反应物质。用甲苯（1升）洗涤反应物，然后用盐酸将pH值调至3，并用二氯甲烷（3 x 200毫升）萃取产物。在真空下回收溶剂，产物在己烷中结晶。过滤产品并用己烷进行浆料洗涤。在35至40°C下干燥材料，获得纯2-氟苯乙酸。收率95g；HPLC纯度99%。合成路线如图3所示。

参考文献

[1] G.J. Perpetuo, J. Janczak, Solid-state supramolecular architectures formed by co-crystallization of melamine and 2-, 3-and 4-fluorophenylacetic acids, JOURNAL OF MOLECULAR STRUCTURE 1152 (2018) 237-247.

[2] Krishnamurthy, Chandra Sekhar Nakka; et al. An improved process for the preparation of prasugrel hydrochloride and its intermediates. World Intellectual Property Organization, WO2012001486 A1 2012-01-05.

[3] Fleming, Patricia; et al. Controlled Anion Migrations with a Mixed Metal Li/K-TMP Amide: General Application to Benzylic Metalations. Journal of the American Chemical Society (2011), 133(6), 1698-1701.