5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮的合成

前言

本发明涉及医药合成领域,具体涉及阿哌沙班的合成中间体5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮的制备方法。

制备

本发明提供了一种5.6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基-2(1H)一吡啶酮的制备方法,包括以下步骤:步骤(1).以 N-(4-硝基苯基)-3,3-二氯-2-氧代哌啶(10)为起始原料,与还原剂进行还原反应得到化合物 13;步骤(2). 化合物13与5-溴戊酰氯在催化剂和缚酸剂存在下发生酰化反应得到化合物14;步骤(3).化合物14在环合缩合剂的存在下反应得到化合物 15 ;步骤 (4).化合物 15 与吗啡啉在碱存在下反应得到化合物5。

图1 5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮的合成反应式

实验操作：

搅拌下将对硝基苯胺13.8g(0.1mol)投入55.2mL四氢呋喃中,加入吡啶11.85g(0.15mol)及1.38g(10%，W/W)DMAP，在温度0℃-10℃下滴加5-溴戊酰氯23.94(0.12mol),1 小时内滴完，TLC 检测原料对硝基苯胺消失,有大量白色晶体析出,过滤并以 13.8mL 四氢呋喃洗涤滤饼,0℃-10℃向滤液中缓慢加入氢氧化钾 0.93g(含量90%,0.15mol),1 小时内加完,继续反应至TLC观察反应结束。滴加浓盐酸5mL(0.05mol)至 pH=5-6,反应液减压蒸干,过滤,滤饼以四氢呋喃洗涤,烘干得21.30g(收率96.82%)目标化合物 9。

搅拌下将22g(0.1mol)化合物9溶于110mL氯仿中,40℃以下分批加入五氯化磷62.5g(0.3mo1)30 分钟内加完,然后升温至口流,保温反应至TLC观察反应结束。反应液冷却至室温,缓慢倒入110g冰水中,分液,有机层以110g水洗涤两次,最后一次洗涤时加入碳酸氢钠调节pH至6-7,分液,有机层减压蒸干,得淡黄色固体,烘干得25.51o(收率88.58%)化合物 10。

搅拌下将28.8g(0.1mol)化合物10投入230mL田醇中,室温下加入90.26g(0.4mol)SnCl,·2H,0,升温至回流,保温反应至TLC观察反应结束,缓慢加入,31.8g(0.3mol)Na,CO。固体,之后加入8.4g(0.1mol)NaHCO。固体,抽滤,滤饼以115mL打浆,抽滤,合并滤液减压蒸干,得白色固体,以二氯甲烷重结晶得 19.09g(收率74%)化合物13。

搅拌下将25.8g(0.1mol)化合物13加入103mL二氯甲烷中，加入11.85g(0.15mol)吡啶及1.29g(5%,W/W)DMAP,室温下向反应液中滴加23.94g(0.12mol)5-溴戊酰氯,30 分钟内滴完,继续反应至TLC观察反应结束。向反应液中加入 25mL水搅拌，分液,有机层减压蒸干,过滤,甲醇洗涤,得40.53g(收率96.04%)白色固体,HPLC 纯度 99.7%，为目标化合物 14。

搅拌下将42.2g(0.1mol)化合物14投入200mL二氯甲烷中,室温下缓慢加入 12g(0.15mol)叔丁醇锂,1小时内加完,继续反应2小时,TLC观察反应结束。向反应液中滴加 5mL(0.05mol)浓盐酸至中性,加入 20mL水洗涤分液,有机层减压蒸干,过滤,甲醇淋洗,烘干得白色固体 30.50g(收率 89.71%),HPLC 显示纯度 99.18%,为化合物 15。

搅拌下将34g(0.1mol)化合物15溶于140mL吗啡啉中,升温至 100℃-110℃,保温搅拌反应3小时,减压蒸除吗啡啉,室温下加入 136mL 二氯甲烷及 68mL水搅拌,分液,有机层减压蒸馏,得 32.16g(收率 90.59%)淡黄色目标物 5,HPLC 分析显示纯度 99.30%。EI-MS(M/Z):355.2 HNMR(400Hz，CDClppm):7.29(m,4H),5.70(t，J=4.8Hz,1H),3.70(t. T=6.8Hz,2H),3.64(tJ=4.8Hz,4H),3.59(t，J=5.4Hz,2H),2.79(t，J=4.8Hz,4H),2.43(m.2H) ,2.38(t，J=6.4Hz,2H),1.85(m,4H)。

参考文献

[1]Synthetic Communications, , vol. 43, # 1 p. 72 – 79